BISANTIM

1. Denominazione del medicinale

BIMATOPROST e TIMOLOLO DOC 0,3 mg/ml + 5 mg/ml collirio, soluzione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Un ml di soluzione contiene 0,3 mg di bimatoprost e 5 mg di timololo (come 6,8 mg di timololo maleato). Eccipiente con effetti noti: Ogni ml di soluzione contiene 0,05 mg di benzalconio cloruro. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Collirio, soluzione. Soluzione da incolore a leggermente gialla Il pH della soluzione va da 6,5 a 7,8; la osmolalità va da 260 a 320 mOsmol/kg.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Riduzione della pressione intraoculare (PIO) in pazienti adulti con glaucoma ad angolo aperto o con ipertensione oculare, che non rispondono adeguatamente ai beta-bloccanti o agli analoghi delle prostaglandine per uso topico.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Dose raccomandata negli adulti (compresi i pazienti anziani) La dose raccomandata è una goccia di BIMATOPROST e TIMOLOLO DOC nell'occhio/negli occhi affetti,una volta al giorno somministrata al mattino o alla sera. Deve essere somministrata ogni giorno alla stessa ora. I dati di letteratura disponibili su bimatoprost/timololo suggeriscono che la somministrazione serale possa essere più efficace rispetto alla somministrazione mattutina nella riduzione della PIO. Tuttavia, è necessario prendere in considerazione la compliance del paziente nel decidere per la somministrazione mattutina o serale (vedere paragrafo 5.1). Se viene dimenticata una dose, il trattamento deve essere continuato con la dose successiva, secondo lo schema. Il dosaggio non deve superare quello di una goccia al giorno nell’occhio o negli occhi affetti. Compromissione renale ed epatica Bimatoprost/timololo non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica o renale, per cui è necessario procedere con cautela nel trattamento di questi pazienti. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di bimatoprost/timololo nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Qualora fosse necessario l’impiego di più di un medicinale oftalmico per uso topico, instillare ciascun medicinale con un intervallo di almeno 5 minuti l’uno dall’altro.

L’assorbimento sistemico viene ridotto occludendo il condotto naso lacrimale o abbassando la palpebra per 2 minuti . Ciò potrebbe comportare una riduzione degli effetti indesiderati sistemici e un aumento dell'attività locale.

4.3 Controindicazioni

 Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.  Patologie delle vie aeree di tipo reattivo, comprese asma bronchiale in atto o pregressa e broncopneumopatia cronica ostruttiva grave.  Bradicardia sinusale, sindrome del seno malato, blocco seno-atriale, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado non controllato con pacemaker. Insufficienza cardiaca manifesta, shock cardiogeno.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Come altri medicinali oftalmici per uso topico, le sostanze attive (bimatoprost/timololo) presenti in BIMATOPROST e TIMOLOLO DOC possono essere assorbite a livello sistemico. Non è stato osservato alcun incremento dell’assorbimento sistemico dei singoli principi attivi. A causa della componente betaadrenergica, il timololo, potrebbe verificarsi lo stesso tipo di reazioni avverse cardiovascolari, polmonari e altre reazioni avverse di quelle che si verificano con i beta-bloccanti sistemici. L'incidenza di reazioni avverse sistemiche dopo la somministrazione di medicinali oftalmici per uso topico è inferiore rispetto a quella di reazioni conseguenti alla somministrazione sistemica. Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2. Patologie cardiache I pazienti con patologie cardiovascolari (per es. coronaropatie, angina di Prinzmetal e insufficienza cardiaca) e in terapia ipotensiva con beta-bloccanti devono essere valutati criticamente e deve essere considerata la terapia con altri principi attivi. I pazienti con malattie cardiovascolari devono essere monitorati per segni di peggioramento delle patologie e degli eventi avversi. A causa del loro effetto negativo sul tempo di conduzione, i beta-bloccanti devono essere somministrati con cautela a pazienti con blocco cardiaco di primo grado. Patologie vascolari I pazienti con disturbi/disordini circolatori periferici gravi (cioè forme gravi del fenomeno di Raynaud o della sindrome di Raynaud) devono essere trattati con cautela. Patologie respiratorie In seguito alla somministrazione di alcuni beta-bloccanti oftalmici sono state segnalate reazioni respiratorie, incluso il decesso per broncospasmo in pazienti asmatici. BIMATOPROST e TIMOLOLO DOC deve essere usato con cautela, in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva lieve/moderata (BPCO) e solo se il potenziale beneficio supera il potenziale rischio. Patologie endocrine I medicinali che inducono un blocco beta-adrenergico devono essere somministrati con cautela nei pazienti soggetti a ipoglicemia spontanea o nei pazienti con diabete instabile, dal momento che i betabloccanti possono mascherare i segni e i sintomi dell’ipoglicemia acuta. I beta-bloccanti possono inoltre mascherare i segni di ipertiroidismo. Patologie corneali I β-bloccanti oftalmici potrebbero indurre secchezza degli occhi. I pazienti con patologie corneali devono essere trattati con cautela. Altri agenti beta-bloccanti L'effetto sulla pressione intraoculare o gli effetti sistemici noti dei beta-bloccanti possono essere potenziati quando il timololo viene somministrato ai pazienti già in trattamento con un beta-bloccante sistemico. L

3 risposta di questi pazienti deve essere attentamente monitorata. L'uso di due agenti topici beta-bloccanti adrenergici non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Reazioni anafilattiche Durante il trattamento con i beta-bloccanti, i pazienti con una storia clinica di atopia o di gravi reazioni anafilattiche causate da allergeni di varia natura, possono essere più responsivi allo stimolo ripetuto con tali allergeni e non rispondere alla dose di adrenalina impiegata abitualmente per il trattamento delle reazioni anafilattiche. Distacco di coroide Il distacco di coroide è stato riportato con la somministrazione di terapie inibenti la produzione dell'acqueo (es. timololo, acetazolamide) dopo procedure di filtrazione. Anestesia chirurgica Le preparazioni oftalmiche a base di β-bloccanti possono bloccare gli effetti sistemici dei β-agonisti, per esempio dell'adrenalina. L'anestesista deve essere informato quando il paziente sta assumendo timololo. Alterazioni epatiche Nei pazienti con una storia clinica di epatopatia lieve o con livelli basali anomali di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e/o bilirubina, il bimatoprost non ha causato reazioni avverse relative alla funzione epatica per oltre 24 mesi. Non si conoscono reazioni avverse causate dal timololo per via oftalmica sulla funzione epatica. Alterazioni oculari Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono essere informati della possibilità di allungamento delle ciglia, scurimento delle palpebre o della pelle perioculare e aumento della pigmentazione marrone dell’iride poiché tali reazioni sono state rilevate durante il trattamento con bimatoprost e con bimatoprost/timololo. L’aumento della pigmentazione iridea potrebbe essere permanente e potrebbe causare differenze di aspetto tra i due occhi quando è solo un occhio ad essere sottoposto a trattamento. Dopo la sospensione di BIMATOPROST e TIMOLOLO DOC la pigmentazione dell’iride può essere permanente. Dopo 12 mesi di trattamento con bimatoprost/timololo, l’incidenza della pigmentazione dell’iride è risultata pari allo 0,2%. Dopo 12 mesi di trattamento con un collirio contenente il solo bimatoprost, l’incidenza è stata dell’1,5% e non è aumentata dopo 3 anni di trattamento. Il cambiamento della pigmentazione dipende dall’aumento del contenuto di melanina nei melanociti piuttosto che dall’aumento del numero di melanociti. Gli effetti a lungo termine della maggiore pigmentazione iridea non sono noti. Le variazioni di colore dell’iride rilevate con la somministrazione oftalmica di bimatoprost potrebbero non essere osservabili per diversi mesi o anni. Né i nevi né le macchie iridee sembrano esser interessate dal trattamento. Per alcuni pazienti è stata riportata la reversibilità della pigmentazione dei tessuti periorbitali. Casi di edema maculare, compreso edema maculare cistoide, sono stati riportati con bimatoprost/timololo. BIMATOPROST e TIMOLOLO DOC deve quindi essere impiegato con cautela nei pazienti afachici, nei pazienti pseudoafachici con rottura della capsula posteriore del cristallino o nei pazienti con fattori di rischio noti per l’edema maculare (ad esempio, intervento chirurgico intraoculare, occlusioni venose retiniche, malattia infiammatoria oculare e retinopatia diabetica). BIMATOPROST e TIMOLOLO DOC deve essere utilizzato con cautela nei pazienti affetti da infiammazione intraoculare attiva (ad esempio uveite) poiché l’infiammazione potrebbe essere esacerbata. Cute Esiste la possibilità che si verifichi crescita di peli nelle aree cutanee che vengono ripetutamente in contatto con BIMATOPROST e TIMOLOLO DOC.Pertanto è importante applicare BIMATOPROST e TIMOLOLO DOC secondo le istruzioni ed evitare che coli sulla guancia o su altre aree cutanee. Eccipienti Il conservante presente in BIMATOPROST e TIMOLOLO DOC, il benzalconio cloruro, può causare irritazione oculare. Le lenti a contatto devono essere rimosse prima dell’applicazione e si devono attender

4 almeno 15 minuti prima della successiva applicazione. È noto che il benzalconio cloruro opacizza le lenti a contatto morbide, per cui il contatto con le lenti morbide deve essere evitato. È stato riportato che il benzalconio cloruro causa cheratopatia puntata e/o cheratopatia ulcerativa tossica. È quindi necessario un controllo clinico nei pazienti affetti da secchezza oculare o con cornea compromessa che facciano uso frequente o prolungato di BIMATOPROST e TIMOLOLO DOC. Altre patologie Bimatoprost/timololo non è stato studiato in pazienti affetti da malattie infiammatorie oculari, glaucoma neovascolare, infiammatorio, ad angolo chiuso, glaucoma congenito o ad angolo stretto. In studi riguardanti la somministrazione di bimatoprost 0,3 mg/l in pazienti affetti da glaucoma o ipertensione oculare, è stato dimostrato che una più frequente esposizione dell’occhio a più di 1 dose giornaliera di bimatoprost potrebbe abbassare l’effetto di riduzione della PIO. I pazienti che utilizzano BIMATOPROST e TIMOLOLO DOC con altri analoghi delle prostaglandine devono essere sottoposti a monitoraggio delle variazioni della pressione intraoculare.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi specifici di interazione con la combinazione fissa di bimatoprost e timololo. Esiste la possibilità di ottenere effetti additivi, quali ipotensione e/o bradicardia marcata quando la soluzione di beta-bloccanti oftalmici è somministrata in modo concomitante a preparati orali di calcioantagonisti, guanetidina, agenti bloccanti beta-adrenergici, parasimpaticomimetici, antiaritmici (incluso amiodarone) e glicosidi digitalici. Sono stati riportati effetti sistemici potenziati dei beta-bloccanti (ad esempio, riduzione della frequenza cardiaca, depressione) durante il trattamento combinato con inibitori del CYP2D6 (es. chinidina, fluoxetina, paroxetina) e timololo. Occasionalmente è stata riportata midriasi risultante dall'uso concomitante di beta-bloccanti oftalmici e adrenalina (epinefrina).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non ci sono dati adeguati sull’uso dell’associazione fissa di bimatoprost /timololo in donne in gravidanza. BIMATOPROST e TIMOLOLO DOC non deve essere usato durante la gravidanza se non strettamente necessario. Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2. Bimatoprost Non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte al medicinale. Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva a dosi elevate tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3). Timololo Gli studi epidemiologici non hanno rivelato effetti di malformazione, ma hanno mostrato un rischio di rallentamento della crescita intrauterina durante la somministrazione di beta-bloccanti per via orale. Inoltre, nel neonato, sono stati osservati segni e sintomi di beta-blocco (es. bradicardia, ipotensione, distress respiratorio e ipoglicemia) quando i beta-bloccanti venivano somministrati alla madre fino al parto. Se si somministra BIMATOPROST e TIMOLOLO DOC fino al parto, il neonato deve essere monitorato accuratamente durante i primi giorni di vita. Gli studi condotti sugli animali trattati con timololo hanno mostrato tossicità riproduttiva a dosi significativamente più elevate rispetto a quelle impiegate nella pratica clinica (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Timololo I beta-bloccanti vengono escreti nel latte materno. Tuttavia, a dosi terapeutiche di timololo in collirio, è improbabile che nel latte materno siano presenti quantità sufficienti a produrre sintomi clinici dell'azione beta-bloccante nel neonato. Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2

Bimatoprost Non è noto se bimatoprost sia escreto nellatte umano, ma viene escreto nellatte dei ratti. BIMATOPROST e TIMOLOLO DOC non deve essere utilizzato nelle donne che allattano. Fertilità Non esistono dati relativi agli effetti di bimatoprost/timololo sulla fertilità nell’uomo.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

BIMATOPROST e TIMOLOLO DOC non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare di macchinari. Come per altri trattamenti per uso oftalmico, se all’applicazione delle gocce si verifica un transitorio offuscamento della vista, il paziente prima di guidare o utilizzare macchinari, deve aspettare che la visione torni nitida.

4.8 Effetti indesiderati

Medicinale BIMATOPROST e TIMOLOLO DOC Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse segnalate negli studi clinici che utilizzavano bimatoprost/timololo sono state limitate a quelle riportate in precedenza per le singole sostanze attive bimatoprost e timololo. Nessuna nuova reazione avversa specifica per bimatoprost/timololo è stata osservata durante gli studi clinici. La maggior parte delle reazioni avverse riportate negli studi clinici che utilizzavano bimatoprost/timololo ha riguardato gli occhi, è stata lieve e nessuna grave. In base ai dati clinici a 12 mesi, la reazione avversa più comunemente riportata è stata l’iperemia congiuntivale (prevalentemente da in traccia a lieve e ritenuta di natura non infiammatoria) nel 26% circa dei pazienti e ha portato alla sospensione del trattamento nell’1,5% dei pazienti. Tabella delle reazioni avverse La tabella 1 presenta le reazioni avverse che sono state segnalate durante gli studi clinici con bimatoprost/timololo (all’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità) o nel periodo post-marketing. La frequenza delle possibili reazioni avverse elencate qui di seguito è definita mediante la seguente convenzione: Molto comune ≥1/10 Comune ≥1/100, <1/10 Non comune ≥1/1.000, <1/100 Raro ≥1/10.000, <1/1.000 Molto raro <1/10.000 Non nota Non può essere definita sulla base dei dati disponibili Tabella1 Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa Disturbi del sistema immunitario Non nota Reazioni di ipersensibilità inclusi segni o sintomi di dermatite allergica, angioedema, allergia oculare Disturbi psichiatrici Non nota insonnia, incubi Patologie del sistema nervoso Comune cefalea, capogiri Non nota disgeusi

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa Patologie dell’occhio Molto comune iperemia congiuntivale Comune cheratite puntata, erosione corneale, sensazione di bruciore, irritazione della congiuntiva, prurito oculare, sensazione di puntura nell’occhio, sensazione di corpo estraneo, occhio secco, eritema palpebrale, dolore all’occhio, fotofobia, secrezione oculare, disturbi visivi, prurito della palpebra, peggioramento dell’acutezza visiva, blefarite, edema della palpebra, irritazione dell’occhio, aumento della lacrimazione, crescita delle ciglia Non comune irite, edema congiuntivale, dolore palpebrale, sensazione anormale nell’occhio, astenopia, trichiasi, iperpigmentazione dell’iride, approfondimento del solco palpebrale, retrazione della palpebra, alterazione del colore (scurimento) delle ciglia Non nota edema maculare cistoide, tumefazione degli occhi, visione offuscata Patologie cardiache Non nota Bradicardia Patologie respiratorie, toraciche e mediastiche Comune rinite Non comune Dispnea Non nota broncospasmo (prevalentemente in pazienti con broncospasmo preesistente), asma Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune pigmentazione delle palpebre, irsutismo, iperpigmentazione (perioculare) Non nota alopecia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non nota affaticamento Come altri medicinali oftalmici per uso topico, BIMATOPROST e TIMOLOLO DOC (bimatoprost/timololo) viene assorbito nella circolazione sistemica. L’assorbimento del timololo può causare effetti indesiderati simili a quelli osservati con i beta-bloccanti sistemici. L’incidenza di reazioni avverse sistemiche dopo la somministrazione di medicinali oftalmici per uso topico è inferiore rispetto a quella di reazioni conseguenti alla somministrazione sistemica. Per ridurre l’assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2. Ulteriori reazioni avverse che sono state osservate con uno dei principi attivi (bimatoprost o timololo) e potrebbero quindi verificarsi anche con bimatoprost/timololo sono elencate qui di seguito nella Tabella 2: Tabella 2 Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Disturbi del sistema immunitario reazioni allergiche sistemiche inclusa anafilassi1

Disturbi del metabolismo e della nutrizione ipoglicemia1 Disturbi psichiatrici depressione 1 ,perdita di memoria1 Patologie del sistema nervoso sincope1 , accidente cerebrovascolare1 , aumento dei segni e dei sintomi della miastenia grave1 , parestesia1 , ischemia cerebrale1 Patologie dell’occhio ridotta sensibilità corneale1 , diplopia1 , ptosi1 , distacco della coroide in seguito a chirurgia filtrante (vedere paragrafo 4.4)1 ,cheratite1 , blefarospasmo2 , emorragia retinica2 , uveite2 Patologie cardiache blocco atrioventricolare1 , arresto cardiaco1 , aritmia1 , insufficienza cardiaca1 , insufficienza cardiaca congestizia1 , dolore toracico1 , palpitazioni1 , edema1 Patologie vascolari ipotensione1 , ipertensione2 ,fenomeno di Raynaud1 , mani e piedi freddi1 Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche esacerbazione dell’asma2 ,esacerbazione della BPCO2 , tosse1 Patologie gastrointestinali Nausea1,2 , diarrea1 , dispepsia1 , bocca secca1 , dolore addominale1 , vomito1 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo eritema psoriasiforme1 o esacerbazione della psoriasi1 , rash cutaneo1 Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo mialgia. 1 Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella disfunzione sessuale1 , riduzione della libido1 Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione astenia1,2 Esami diagnostici Test di funzionalità epatica anormali 2 1 reazioni avverse osservate nella monoterapia con timololo 2 reazioni avverse osservate nella monoterapia con bimatoprost Reazioni avverse segnalate con colliri contenenti fosfato Molto raramente sono stati riportati casi di calcificazione corneale associata all’utilizzo di colliri contenenti fosfato in pazienti con cornea danneggiata in modo significativo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

È improbabile che si verifichi un sovradosaggio topico con bimatoprost/timololo o che questo sia associato a tossicità. Bimatoprost Nel caso in cui bimatoprost/timololo venga ingerito accidentalmente, potrebbe essere utile sapere che: in studi effettuati su ratti e topi della durata di due settimane, si è riscontrato che la somministrazione orale di dosi di bimatoprost fino a 100 mg/kg al giorno non ha determinato alcuna tossicità. Tale dose espressa i

8 mg/m2 è almeno 70 volte superiore alla dose contenuta in un flacone di bimatoprost/timololo accidentalmente somministrata a un bambino di 10 kg. Timololo I sintomi da sovradosaggio del timololo per via sistemica includono: bradicardia, ipotensione, broncospasmo, cefalea, capogiro, respiro corto e arresto cardiaco. Uno studio condotto su alcuni pazienti con insufficienza renale ha dimostrato che il timololo non viene dializzato rapidamente. In caso di sovradosaggio, è necessario un trattamento sintomatico e di sostegno.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Oftalmologici - sostanze beta-bloccanti - codice ATC: S01ED51 Meccanismo d’azione BIMATOPROST e TIMOLOLO DOC è costituito da due principi attivi: bimatoprost e timololo. Questi due componenti riducono la pressione intraoculare (PIO) elevata grazie a dei meccanismi d’azione complementari e l’effetto combinato determina una riduzione della PIO più marcata rispetto a quanto si ottiene con la somministrazione di uno o l’altro dei componenti singolarmente. BIMATOPROST e TIMOLOLO DOC agisce rapidamente. Il bimatoprost è una potente sostanza attiva ipotensiva oculare. È una prostamide sintetica, strutturalmente correlata alla prostaglandina F2α (PGF2α), che non agisce attraverso alcun recettore prostaglandinico conosciuto. Il bimatoprost imita selettivamente gli effetti di sostanze biosintetiche recentemente scoperte, chiamate prostamidi. Il recettore prostamidico, comunque, non è stato ancora strutturalmente identificato. Il meccanismo d’azione con il quale il bimatoprost riduce la pressione intraoculare nell’uomo è l’aumento del deflusso dell’umore acqueo sia trabecolare che uveo-sclerale. Il timololo blocca in modo non selettivo i recettori adrenergici beta1 e beta2, privi di una significativa attività simpaticomimetica intrinseca, di diretta attività depressiva del miocardio, o di attività anestetica locale (stabilizzante di membrana). Il timololo abbassa la pressione intraoculare riducendo la produzione dell'umore acqueo. L’esatto meccanismo d’azione non è stato stabilito chiaramente, ma è probabile che venga inibita l’eccessiva sintesi di AMP ciclico indotta da stimolazione beta-adrenergica endogena. Effetti clinici La riduzione della PIO prodotta da BIMATOPROST e TIMOLOLO DOC non è inferiore a quella ottenuta con la terapia in associazione non fissa del bimatoprost (una volta al giorno) e del timololo (due volte al giorno). I dati di letteratura disponibili su bimatoprost/timololo suggeriscono che la somministrazione serale possa essere più efficace rispetto alla somministrazione mattutina nella riduzione della PIO. Tuttavia, è necessario prendere in considerazione la compliance del paziente nel decidere per la somministrazione mattutina o serale. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di bimatoprost/timololo nei bambini di età tra 0 e 18 anni non sono state stabilite.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Medicinale BIMATOPROST e TIMOLOLO DOC La determinazione delle concentrazioni plasmatiche di bimatoprost e timololo è stata effettuata in uno studio in crossover su soggetti sani che ha messo a confronto le monoterapie e bimatoprost/timololo. L’assorbimento sistemico di ciascun componente è risultato minimo e non influenzato dalla somministrazione congiunta in una singola formulazione. In due studi della durata di 12 mesi, nei quali è stato valutato l’assorbimento sistemico, non si è osservato alcun accumulo dell’uno o dell’altro componente.

Bimatoprost In vitro il bimatoprost penetra bene nella cornea e nella sclera umana. Dopo somministrazione oculare, l’esposizione sistemica al bimatoprost è molto bassa, senza fenomeni di accumulo nel tempo. Dopo somministrazione giornaliera di una goccia di bimatoprost allo 0,03% in entrambi gli occhi, per un periodo di due settimane, la concentrazione ematica raggiungeva il picco entro 10 minuti dopo l’instillazione e scendeva al di sotto del limite più basso di rilevazione (0,025 ng/ml) entro 1,5 ore dopo la somministrazione. I valori medi di Cmax e AUC0-24 sono risultati simili al 7° e al 14° giorno, ed erano rispettivamente di circa 0,08 ng/ml e di 0,09 ng•h/ml indicando che si era raggiunta una concentrazione costante di farmaco durante la prima settimana di somministrazione oftalmica. Il bimatoprost viene distribuito moderatamente nei tessuti corporei e il volume sistemico di distribuzione nell’uomo allo steady-state era 0,67 l/kg. Nel sangue umano, il bimatoprost si trova principalmente nel plasma. Il legame alle proteine plasmatiche del bimatoprost è di circa l’88%. Dopo la somministrazione oftalmica, il bimatoprost risulta il maggiore componente circolante nel sangue, una volta raggiunta la circolazione sistemica. Il bimatoprost, sottoposto poi a ossidazione, N-deetilazione, glucuronidazione, va a formare diversi metaboliti. Il bimatoprost viene eliminato principalmente tramite escrezione renale. Fino al 67% di una dose endovenosa somministrata in volontari sani è stata escreta per via urinaria, il 25% della dose tramite le feci. L’emivita di eliminazione, determinata dopo somministrazione endovenosa, è stata di circa 45 minuti; la clearance totale del sangue è stata di 1,5 l/h/kg. Caratteristiche nei pazienti anziani Dopo due somministrazioni giornaliere, il valore medio di AUC0-24ore pari a 0,0634 ng•h/ml di bimatoprost nei pazienti anziani (soggetti di 65 anni o oltre) è risultato significativamente più alto rispetto al valore di 0,0218 ng•h/ml riscontrato in soggetti giovani sani. Questo risultato non è tuttavia importante dal punto di vista clinico in quanto l’esposizione sistemica sia nei soggetti anziani che nei giovani è rimasta, con somministrazioni oculari, molto bassa. Non è stato riscontrato accumulo di bimatoprost nel sangue con il passare del tempo, mentre il profilo di sicurezza è risultato simile sia nei pazienti anziani che in quelli giovani. Timololo Dopo somministrazione oculare di un collirio allo 0,5% in soggetti da sottoporre a intervento chirurgico di cataratta, si è avuto un picco di concentrazione di timololo nell’umore acqueo pari a 898 ng/ml dopo 1 ora dalla somministrazione. Parte della dose viene assorbita per via sistemica e quindi metabolizzata principalmente nel fegato. L’emivita plasmatica del timololo è di circa 4-6 ore. Il timololo viene in parte metabolizzato dal fegato ed escreto, come tale e sotto forma di metaboliti, dal rene. Il timololo non si lega in modo rilevante alle proteine plasmatiche

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Medicinale BIMATOPROST e TIMOLOLO DOC Studi di tossicità oculare in seguito a somministrazioni ripetute di bimatoprost/timololo non hanno rivelato rischi particolari per l’uomo. Il profilo di sicurezza oculare e sistemico dei singoli componenti è stato definito con chiarezza. Bimatoprost I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità, potenziale cancerogeno. Studi condotti sui roditori hanno causato aborto specie-specifico a livelli di esposizione da 33 a 97 volte quelli raggiunti nell’uomo dopo somministrazione oculare. Nelle scimmie la somministrazione oculare giornaliera di bimatoprost a concentrazioni ≥0,03% per un anno ha causato un aumento della pigmentazione iridea ed effetti perioculari reversibili dose dipendenti,

10 caratterizzati da un prominente solco superiore e/o inferiore e da allargamento della fessura palpebrale. L’aumento della pigmentazione iridea sembra dovuto ad una aumentata stimolazione nella produzione di melanina nei melanociti e non all’aumento del numero di melanociti. Non sono state osservate modificazioni funzionali o microscopiche legate agli effetti perioculari ed è sconosciuto il meccanismo d’azione relativo ai cambiamenti perioculari riscontrati. Timololo I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Benzalconio cloruro Sodio cloruro Fosfato di sodio bibasico eptaidrato Acido citrico monoidrato Acido cloridrico, concentrato, o sodio idrossido (per l’aggiustamento del pH) Acqua depurata

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni. Dopo la prima apertura: usare entro 4 settimane

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconi di colore bianco in LDPE con tappo a vite in HDPE di colore blu scuro e un contagocce bianco in LDPE. Ogni flacone ha un volume di riempimento di 3 ml. Sono disponibili le seguenti confezioni: - scatola contenente 1 o 3 flaconi da 3 ml. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

DOC Generici Srl Via Turati 40 20121 Milano

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

CONTAGOCCE CONTAGOCCE

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

10. Data di revisione del testo