CEFAZOLINA PHAGECON

1. Denominazione del medicinale

Cefazolina Phagecon 1 g polvere per soluzione iniettabile/per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene 1,048 g di Cefazolina sodica equivalenti a 1 g di Cefazolina. Eccipiente(i) con effetti noti: Cefazolina Phagecon contiene 50,6 mg di sodio per flaconcino. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere per soluzione iniettabile/per infusione. Polvere bianca o quasi bianca.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Cefazolina Phagecon è indicato per il trattamento di infezioni gravi negli adulti e nei bambini di età superiore a 1 mese (vedere paragrafi 4.2 e 4.4) causate da agenti patogeni sensibili a Cefazolina (vedere paragrafo 5.1): • Infezioni respiratorie causate da S. pneumoniae, Klebsiella, H. influenzae, S. aureus (sensibile alla penicillina e resistente alla penicillina) e streptococco beta-emolitico di gruppo A. • Infezioni del tratto urinario e genitale causate da Escherichia coli, P. mirabilis e Klebsiella, oltre ad alcuni ceppi di Enterobacter ed enterococchi. • Infezioni della cute e dei tessuti molli causate da S. aureus (sensibile alla penicillina e resistente alla penicillina), streptococco beta-emolitico di gruppo A e altri ceppi di streptococco. • Infezioni delle ossa e delle articolazioni causate da S. aureus. • Infezioni delle vie biliari causate da E. coli, vari ceppi di streptococco, P. mirabilis, Klebsiella e S. aureus. • Endocardite causata da Staphylococcus aureus (sensibile alla penicillina e resistente alla penicillina) e streptococchi β-emolitici del gruppo A. • Profilassi perioperatoria: profilassi preoperatoria, intraoperatoria e postoperatoria per ridurre l’incidenza di alcune infezioni postoperatorie in pazienti con interventi chirurgici classificati come infettivi o potenzialmente infettivi. • Batteriemia associata, o che si sospetta sia associata, alle infezioni di cui sopra. Si devono prendere in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologi

La dose, la via di somministrazione e l’intervallo tra le somministrazioni dipendono dalla gravità dell’infezione, dalla sensibilità degli agenti patogeni rilevati e dalla condizione del paziente (ad es. funzione renale). Adulti e adolescenti (di età superiore a 12 anni e ≥ 40 kg di peso corporeo): • Infezioni causate da microrganismi sensibili: 1 g-2 g di Cefazolina al giorno suddivisa in 2-3 dosi uguali. • Infezioni causate da microrganismi meno sensibili: 3 g-4 g di Cefazolina al giorno suddivisa in 3-4 dosi uguali. Per le infezioni da gravi a pericolose per la vita, possono essere somministrate dosi fino a 6 g12 g al giorno in tre o quattro dosi uguali (una dose ogni 6 o 8 ore). Per la profilassi perioperatoria si raccomandano i seguenti dosaggi per adulti e adolescenti: a) 1 g per via endovenosa o intramuscolare da 30 minuti a 1 ora prima dell’inizio dell’intervento chirurgico b) Per procedure chirurgiche prolungate (ad es. 2 ore o più), da 0,5 g a 1 g per via endovenosa o intramuscolare durante l’intervento chirurgico (la somministrazione deve essere modificata in base alla durata dell’intervento) c) da 0,5 g a 1 g per via endovenosa o intramuscolare ogni 6-8 ore per 24 ore dopo l’intervento, o fino a 3-5 giorni per interventi chirurgici in cui le infezioni presenterebbero un rischio particolare. È importante che la dose preoperatoria sia somministrata con largo anticipo (da 30 minuti a 1 ora) prima dell’inizio della procedura chirurgica in modo che nel siero e nei tessuti siano presenti livelli adeguati di antibiotico; inoltre, se esiste il rischio di infezioni, Cefazolina Phagecon deve essere somministrato a intervalli appropriati durante l’intervento chirurgico in modo da mantenere livelli adeguati di antibiotico. Popolazione pediatrica Bambini e lattanti di età superiore a 30 mesi (via intramuscolare): da 25 a 50 mg/kg ogni 24 ore (suddivisi in tre o quattro dosi uguali). Per le infezioni gravi, il dosaggio giornaliero totale può essere aumentato a 100 mg/kg di peso corporeo. L’uso di Cefazolina nei prematuri e nei lattanti di età inferiore a un mese non è raccomandato poiché la sicurezza per l’uso in questi pazienti non è stata stabilita. Adulti con compromissione renale Gli adulti con funzione renale compromessa possono necessitare di una dose inferiore per evitare l’accumulo. Tale riduzione della dose può essere basata su una determinazione dei livelli ematici. Se ciò non è possibile, il dosaggio può essere determinato in base alla clearance della creatinina. In caso di funzione renale compromessa deve essere somministrata una dose iniziale appropriata. Il dosaggio successivo deve basarsi sul grado di compromissione della funzione renale, sulla gravità dell’infezione e sulla sensibilità dell’agente patogeno. Nei pazienti sottoposti a emodialisi, il regime di trattamento dipende dalle condizioni della dialisi. Vedere anche paragrafo 4.4.

Clearance della creatinina (mL/min) Creatinina sierica (mg/100 mL) Dose giornaliera Intervallo tra le dosi ≥ 55 ≤ 1,5 Dose normale Nessuna modifica 35-54 1,6 – 3,0 Dose normale Almeno 8 ore 11-34 3,1 – 4,5 Metà della dose normale 12 ore ≤ 10 ≥ 4,6 Metà della dose normale Dalle 18 alle 24 ore Lattanti (di età superiore a un mese) e bambini Per le infezioni moderatamente gravi, è efficace una dose giornaliera totale di 25-50 mg/kg di peso corporeo, suddivisa equamente in 3-4 dosi individuali. Per le infezioni gravi, la dose giornaliera totale può essere aumentata a 100 mg/kg di peso corporeo. Bambini con compromissione renale I bambini (così come gli adulti) con funzione renale compromessa possono necessitare di una dose inferiore per evitare l’accumulo. Tale riduzione della dose può essere basata su una determinazione dei livelli ematici. Se ciò non è possibile, la dose può essere determinata utilizzando la clearance della creatinina secondo le seguenti linee guida. In caso di funzione renale compromessa deve essere somministrata una dose iniziale appropriata. Il dosaggio successivo deve basarsi sul grado di compromissione della funzione renale, sulla gravità dell’infezione e sulla sensibilità dell’agente patogeno. Clearance della creatinina (mL/min) Creatinina sierica (mg/100 mL) 70 – 40 60 % in 2 somministrazioni parziali 40 – 20 25 % in 2 somministrazioni parziali 20 – 5 10 % in 2 somministrazioni parziali Neonati prematuri e lattanti di età inferiore a 1 mese Poiché la sicurezza d’uso nei neonati prematuri e nei lattanti di età inferiore a 1 mese non è stata stabilita, l’uso di Cefazolina in questi pazienti non è raccomandato. Vedere anche paragrafo 4.4. Pazienti anziani Nei pazienti anziani con funzione renale normale non è necessario alcun aggiustamento della dose. Modo di somministrazione La soluzione preparata viene somministrata per via intramuscolare profonda o endovenosa. Per una singola somministrazione intramuscolare, non devono essere utilizzati più di 500 mg di Cefazolina. Cefazolina Phagecon per somministrazione intramuscolare non deve essere somministrato per via endovenosa quando viene miscelato un anestetico locale. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

• In caso di allergia agli antibiotici del gruppo delle cefalosporine. • Anamnesi di grave ipersensibilità (ad es. grave desquamazione, gonfiore di viso, mani, piedi, labbra, lingua o gola, difficoltà a deglutire o respirare) a qualsiasi altro tipo di beta-lattamici (penicilline, monobattamici e carbapenemi).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Ipersensibilità È necessaria una particolare attenzione nei pazienti con diatesi allergica, asma bronchiale o febbre da fieno. Prima di utilizzare Cefazolina, è necessario determinare se in precedenza si sono verificate reazioni di ipersensibilità ad altri beta-lattamici (penicilline o cefalosporine). Nei pazienti che presentano reazioni allergiche, la somministrazione deve essere interrotta e deve essere avviata un’appropriata terapia sintomatica. Occorre prestare attenzione alle allergie incrociate ad altre cefalosporine, nonché alle allergie incrociate alle penicilline. In caso di nota ipersensibilità alla penicillina, devono essere tenute in considerazione le allergie incrociate ad altri beta-lattamici, ad es. cefalosporine. Durante la somministrazione di Cefazolina, possono raramente insorgere disturbi della coagulazione. Questo può verificarsi nel caso di pazienti con fattori di rischio che portano a carenza di vitamina K o che influenzano altri meccanismi della coagulazione (nutrizione parenterale, malnutrizione, compromissione della funzione epatica e renale, trombocitopenia), o in caso di comorbilità (ad es. emofilia, ulcere gastriche e intestinali) che possono scatenare o aumentare il sanguinamento. Pertanto, in questi casi, il tempo di protrombina deve essere monitorato e, se diminuito, deve essere somministrata vitamina K (10 mg a settimana). Crescita eccessiva di microrganismi non sensibili Con quasi tutti gli antibiotici sono stati segnalati casi di colite associata ad antibiotici, la cui gravità può essere da lieve a pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, è importante considerare tale diagnosi nei pazienti che manifestano diarrea durante o dopo l’uso di un antibiotico. Se si sviluppa colite associata ad antibiotici, Cefazolina Phagecon deve essere interrotto immediatamente, deve essere consultato un medico e deve essere iniziata una terapia appropriata. I medicinali antiperistaltici sono controindicati in questo contesto. Con l’uso a lungo termine di Cefazolina Phagecon può verificarsi una crescita eccessiva di agenti patogeni non sensibili. Pertanto è essenziale un’attenta osservazione del paziente. Se durante il trattamento si verifica una sovrainfezione, devono essere prese misure appropriate. Nei pazienti con funzione renale gravemente compromessa con una velocità di filtrazione glomerulare inferiore a 55 mL/min, si ipotizza un accumulo di Cefazolina; pertanto, la dose deve essere ridotta di conseguenza oppure deve essere aumentato l’intervallo tra le somministrazioni (vedere paragrafo 4.2). A causa della scarsa permeabilità del liquido cerebrospinale, Cefazolina non è adatta per il trattamento della meningite. Terapia a lungo termine o ad alto dosaggio Durante il trattamento a lungo termine o ad alto dosaggio, è consigliabile un monitoraggio regolare delle funzioni sistemiche organiche, tra cui la funzione renale, epatica ed ematopoietica. Sono stati segnalati enzimi epatici elevati e alterazioni delle cellule del sangue (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti con ipertensione o insufficienza cardiaca, deve essere preso in considerazione il contenuto di sodio della soluzione iniettabile. Cefazolina non deve essere somministrata a bambini prematuri e neonati di età inferiore a un mese, poiché non è disponibile alcuna esperienza e la sicurezza d’uso non è stata stabilita.

Esami di laboratorio Negli esami di laboratorio, può verificarsi una reazione falsa positiva al glucosio nelle urine quando si utilizzano la soluzione qualitativa di Benedict, la soluzione di Fehling o le compresse di Clinitest, ma non quando si utilizzano metodi di rilevamento enzimatico. Nel test di Coombs indiretto e diretto, il risultato può anche essere falso positivo. Questo può verificarsi anche nei neonati le cui madri hanno ricevuto cefalosporine prima del parto. Non per uso intratecale. Dopo l’uso intratecale di Cefazolina è stata segnalata grave intossicazione del sistema nervoso centrale (incluse convulsioni). Informazioni importanti sugli eccipienti Questo medicinale contiene 50,6 mg di sodio per flaconcino equivalente a 2,53% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

La somministrazione concomitante è controindicata Antibiotici Cefazolina non deve essere somministrata insieme ad antibiotici con azione batteriostatica (ad es. tetracicline, sulfamidici, eritromicina, cloramfenicolo) poiché nei test in vitro sono stati osservati effetti antagonisti. La somministrazione concomitante non è raccomandata Probenecid La clearance renale di Cefazolina si riduce in caso di somministrazione concomitante di probenecid. Precauzioni Anticoagulanti Molto raramente, le cefalosporine possono causare disturbi della coagulazione (vedere paragrafo 4.4). Se vengono somministrati in aggiunta anticoagulanti orali o dosi elevate di eparina, lo stato della coagulazione deve essere monitorato. Sostanze nefrotossiche Non si può escludere che l’effetto nefrotossico degli antibiotici (ad es. aminoglicosidi, colistina, polimixina B) e dei diuretici (ad es. furosemide) venga potenziato. In caso di somministrazione concomitante con Cefazolina, i valori renali devono essere attentamente monitorati. Vitamina K1 Alcune cefalosporine quali cefamandolo, Cefazolina e cefotetan possono interferire con il metabolismo della vitamina K1, specialmente nei casi di carenza di vitamina K1. Pertanto, potrebbe essere necessaria la sostituzione della vitamina K1.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Ad oggi, non vi è sufficiente esperienza relativa all’uso di Cefazolina durante la gravidanza negli esseri umani. Pertanto, Cefazolina deve essere utilizzata durante la gravidanza solo dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio. Questo è particolarmente vero nel primo trimestre. Allattamento Cefazolina è escreta nel latte materno in basse concentrazioni. Nei bambini allattati con latte materno possono verificarsi sensibilizzazione e modificazioni della flora intestinale, nonch

infezioni da Candida. In questi casi, i bambini non devono assumere il latte materno durante il trattamento. Fertilità Gli studi sugli animali non hanno mostrato effetti sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, possono verificarsi effetti indesiderati (ad es. reazioni allergiche, capogiro) che possono influire sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Per ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente. Le frequenze delle reazioni avverse sono classificate come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) o non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Raro Molto raro Non nota Infezioni ed infestazioni Il trattamento a lungo termine o l’uso ripetuto possono portare a sovrainfezione o colonizzazione con batteri resistenti o proliferazione di funghi (mughetto orale, mughetto vaginale) Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, eosinofilia, agranulocitosi, anemia emolitica Disturbi della coagulazion e, sanguiname nto* Disturbi del sistema immunitario Reazioni cutanee allergiche come eritema, orticaria e prurito Gravi reazioni di ipersensibilità come edema angioneurotico e febbre da farmaci Shock anafilattico pericoloso per la vita ** Patologie del sistema nervoso Cefalea, vertigine, parestesia, agitazione nervosa centrale, mioclono, convulsioni §

Patologie gastrointestinali Diarrea, nausea, vomito, perdita di appetito, flatulenza, dolore addominale Colite pseudomembranos a + Patologie epatobiliari Aumento lieve e transitorio di AST, ALT e fosfatasi alcalina Epatite e ittero colestatico reversibili Patologie renali e urinarie Nefrite interstiziale e altre patologie renali $ Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Flebite, tromboflebite * Sono a rischio i pazienti con fattori di rischio che portano a carenza di vitamina K o influenzano altri meccanismi di coagulazione, nonché i pazienti con disturbi che possono scatenare o aumentare il sanguinamento. ** che potrebbe richiedere un intervento di emergenza immediato e appropriato. § soprattutto in caso di sovradosaggio o di dosaggio non adeguato in caso di insufficienza renale. # Nella maggior parte dei casi, i sintomi sono lievi e sovente si attenuano durante o dopo la sospensione del trattamento. + In caso di diarrea grave e persistente durante o dopo il trattamento con Cefazolina, è necessario consultare un medico, poiché potrebbe essere il segno di una malattia grave (colite pseudomembranosa) che deve essere trattata immediatamente. Il paziente deve astenersi da qualsiasi automedicazione con medicinali che inibiscono la peristalsi. $ per lo più in pazienti in condizioni critiche che hanno ricevuto diversi medicinali. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Il sovradosaggio può causare dolore, infiammazione e flebite nel sito di iniezione. La somministrazione di dosi molto elevate di cefalosporine per via parenterale può provocare capogiro, parestesia, agitazione nervosa centrale, mioclono e cefalea. In seguito a sovradosaggio di cefalosporine, possono verificarsi convulsioni, particolarmente in pazienti con malattie renali. In seguito a un sovradosaggio possono verificarsi le seguenti alterazioni dei risultati di laboratorio: aumento di creatinina, BUN, dei livelli degli enzimi epatici e della bilirubina, positività al test di Coombs, trombocitosi, trombocitopenia, eosinofilia, leucopenia e prolungamento del tempo di protrombina.

Trattamento Se si verificano convulsioni, il medicinale deve essere immediatamente sospeso. Può essere indicato il trattamento con un medicinale antiepilettico. Le funzioni organiche vitali nonché i corrispondenti valori di laboratorio devono essere monitorati molto attentamente. In caso di grave sovradosaggio, specialmente nei pazienti con danno renale, può essere indicata una combinazione di emodialisi ed emoperfusione se altre terapie non vanno a buon fine. Tuttavia, non sono disponibili dati di supporto corrispondenti. La dialisi peritoneale non è efficace.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico, cefalosporine di prima generazione, codice ATC: J01DB04 Cefazolina è un antibiotico della famiglia dei beta-lattamici del gruppo delle cefalosporine di prima generazione. Meccanismo d’azione Il meccanismo d’azione di Cefazolina si basa sull’inibizione della sintesi della parete cellulare batterica (nella fase di crescita) tramite il blocco delle proteine leganti la penicillina (PBP) come le transpeptidasi, con conseguente effetto battericida. Relazione farmacocinetica/farmacodinamica L’efficacia dipende essenzialmente dal periodo di tempo durante il quale il livello di principio attivo è al di sopra della concentrazione minima inibente (MIC) dell’agente patogeno. Meccanismi di resistenza La resistenza alle cefalosporine deriva da una varietà di meccanismi: produzione di β-lattamasi, alterazione delle proteine leganti la penicillina e alterazione della permeabilità della parete cellulare dei batteri Gram-negativi. La resistenza a Cefazolina può essere basata sui seguenti meccanismi: - Inattivazione da parte delle β-lattamasi: Cefazolina ha un alto grado di stabilità contro le penicillinasi dei batteri Gram-positivi, ma solo una bassa stabilità contro numerose betalattamasi codificate da plasmidi, ad es. beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL) o betalattamasi codificate cromosomicamente del tipo AmpC. - Affinità ridotta delle PBP per Cefazolina: la resistenza acquisita negli pneumococchi e in altri streptococchi è dovuta a modificazioni delle PBP esistenti come risultato di una mutazione. Tuttavia, la resistenza negli stafilococchi resistenti alla meticillina (oxacillina) è dovuta alla sintesi di una PBP aggiuntiva con ridotta affinità per Cefazolina. - Una penetrazione insufficiente di Cefazolina attraverso la parete cellulare esterna nei batteri Gram-negativi può provocare un’inibizione insufficiente delle PBP. - Le pompe di efflusso possono trasportare attivamente Cefazolina fuori dalla cellula. Esiste una resistenza incrociata parziale o completa tra Cefazolina e altre cefalosporine e penicilline. Breakpoint nei test di sensibilità I criteri interpretativi della concentrazione minima inibente (MIC) per i test di sensibilità sono stati stabiliti dal Comitato Europeo sui Test di Sensibilità Antimicrobica (EUCAST) per Cefazolina e sono consultabili sul seguente sito web: https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xls

Prevalenza della resistenza acquisita Concentrazioni critiche separano i ceppi sensibili dai ceppi sensibili intermedi e questi ultimi da quelli resistenti: S ≤ 8 mg/L e R > 32 mg/L La prevalenza della resistenza acquisita può variare a seconda dell’area geografica e del periodo per alcune specie. È quindi utile disporre di informazioni sulla prevalenza della resistenza locale, soprattutto per il trattamento delle infezioni gravi. Questi dati possono solo fornire indicazioni sulle probabilità relative alla suscettibilità di un ceppo batterico a questo antibiotico. Prevalenza della resistenza acquisita in Germania sulla base dei dati degli ultimi 5 anni provenienti da progetti e studi nazionali di monitoraggio della resistenza (a partire da gennaio 2016): Specie comunemente sensibili Microrganismi aerobi Gram-positivi Staphylococcus aureus (sensibile alla meticillina) Staphylococcus saprophyticus ° Streptococcus agalactiae ° Streptococcus pneumoniae ° Streptococcus pyogenes ° Specie in cui la resistenza acquisita può costituire un problema quando si utilizza il medicinale Microrganismi aerobi Gram-positivi Staphylococcus aureus 3 Staphylococcus epidermidis + Staphylococcus haemolyticus + Staphylococcus hominis + Streptococcus pneumoniae (sensibile in modo intermedio alla penicillina) Microrganismi aerobi Gram-negativi Escherichia coli Haemophilus influenzae $ Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Specie con resistenza innata Microrganismi aerobi Gram-positivi Enterococcus spp. Staphylococcus aureus (resistente alla meticillina) Streptococcus pneumoniae (resistente alla penicillina) Microrganismi aerobi Gram-negativi Acinetobacter spp. Citrobacter freundii Enterobacter spp. Legionella spp. Morganella morganii Moraxella catarrhalis Proteus vulgaris Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescen

Stenotrophomonas maltophilia Microrganismi anaerobi Bacteroides fragilis Altri microrganismi Chlamydia spp. Chlamydophila spp. Mycoplasma spp. ° Al momento della pubblicazione delle tabelle non erano disponibili dati aggiornati. Nella letteratura primaria, nei riferimenti standard e nelle raccomandazioni terapeutiche, la sensibilità viene ipotizzata. $ La sensibilità naturale della maggior parte degli isolati si trova nell’intervallo intermedio. + In almeno una regione, il tasso di resistenza è superiore al 50 %. 3 Nel contesto ambulatoriale, il tasso di resistenza è < 10 %.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Cefazolina può essere utilizzata mediante iniezione intramuscolare o endovenosa. La somministrazione mediante infusione endovenosa continua (in volontari sani), inizialmente con dosi di Cefazolina pari a 3,5 mg/kg nell’arco di un’ora (cioè circa 250 mg), in seguito dosi di 1,5 mg/kg nelle due ore successive (circa 100 mg) ha determinato un equilibrio nei livelli sierici di circa 28 µg/mL entro la terza ora. Concentrazioni sieriche dopo somministrazione endovenosa di una dose da 1 g Concentrazioni sieriche (µg/mL) 5 min 15 min 30 min 1 ora 2 ore 4 ore 188,4 135,8 106,8 73,7 45,6 16,5 Concentrazioni sieriche dopo somministrazione intramuscolare di una dose da 500 mg e da 1 g Concentrazioni sieriche (µg/mL) Somministrazione intramuscolare di 500 mg 36,2 36,8 37,9 15,5 6,3 3,0 Somministrazione intramuscolare di 1 g 60,1 63,8 54,3 29,3 13,2 7,1 L’emivita di eliminazione è di circa 100 minuti nei pazienti con funzione renale normale. Distribuzione Cefazolina è ampiamente distribuita nella maggior parte dei tessuti e dei fluidi corporei, tra cui la cistifellea, il fegato, i reni, le ossa, l’espettorato, la bile, il liquido pleurico e sinoviale. Cefazolina attraversa rapidamente la membrana sinoviale infiammata. I livelli terapeutici vengono raggiunti nel liquido pleurico, nel liquido articolare e nel liquido ascitico. La diffusione di Cefazolina nel liquido cerebrospinale è debole. Un totale del 74 % -86 % di Cefazolina è legato alle proteine sieriche. La distribuzione del volume è di circa 11 L/1,73 m2 . Nei pazienti senza patologia biliare ostruttiva, i livelli sierici di Cefazolina possono essere fino a cinque volte inferiori ai livelli sierici nei pazienti con patologia biliare ostruttiva. In assenza di ostruzione del dotto biliare, le concentrazioni di Cefazolina nel tessuto della colecisti e nella bile sono elevate e significativamente superiori ai livelli sierici.

D’altra parte, in caso di ostruzione, le concentrazioni di antibiotico nella bile sono notevolmente inferiori rispetto ai livelli sierici. Cefazolina attraversa rapidamente la barriera placentare raggiungendo il sangue del cordone ombelicale e il liquido amniotico. Nel latte materno, i livelli di Cefazolina sono molto bassi. Biotrasformazione/Eliminazione Cefazolina è metabolizzata in misura minima nel fegato. Nelle urine non erano presenti metaboliti microbiologicamente attivi. L’emivita sierica è di circa 1 ora e 35 minuti. Cefazolina viene eliminata per escrezione renale. Circa il 90 % di Cefazolina sodica viene escreto nelle urine come farmaco non modificato. I meccanismi responsabili dell’eliminazione di Cefazolina sono la filtrazione glomerulare e la secrezione tubolare. Dopo somministrazione intramuscolare di 500 mg, tra il 56 e l’89 % della dose somministrata viene riscontrata nelle urine dopo 6 ore; queste percentuali salgono dall’80 a quasi il 100 % dopo 24 ore. Dopo somministrazione di dosi di 500 mg e 1 g per via intramuscolare, i valori riportati per la frazione urinaria 0-6 ore sono rispettivamente 1000/2000 µg/mL e 2000/4000 µg/mL.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La tossicità acuta di Cefazolina è bassa. La somministrazione ripetuta di Cefazolina a cani e ratti per 1-6 mesi con modalità differenti non ha evidenziato effetti significativi sui parametri ematologici e biochimici. È stata osservata tossicità renale in seguito a dosi ripetute nei conigli, ma non nei cani e nei ratti. Cefazolina non ha mostrato attività teratogena o embriotossica. Non sono disponibili studi sulla mutagenicità e sulla cancerogenicità di Cefazolina.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Non presenti.

6.2 Incompatibilità

La miscelazione con altri medicinali nello stesso flaconcino o nella stessa siringa non è raccomandata. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

3 anni. Dopo la ricostituzione: La stabilità fisico-chimica della soluzione ricostituita con acqua per preparazioni iniettabili (p.p.i.). è stata dimostrata per 8 ore a 25 °C e per 24 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C. La stabilità fisico-chimica della soluzione ricostituita con lidocaina all’1 % è stata dimostrata per 8 ore a 25 °C e 24 ore tra 2 °C e 8 °C.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. In caso di utilizzo non immediato, le tempistiche e le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e non devono di norma superare 8 ore a 25 °C e 24 ore a 2-8 °C. Dopo la diluizione della soluzione ricostituita in acqua p.p.i. con i solventi elencati al paragrafo 6.6: La stabilità fisico-chimica della soluzione ricostituita è stata dimostrata per 8 ore a 25 °C e per 24 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, le tempistiche di conservazione in corso d’uso e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e non devono di norma superare 8 ore a 25 °C e 24 ore a 2-8 °C.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna precauzione particolare per la conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Cefazolina Phagecon è disponibile in flaconcini contenenti 1 g di Cefazolina come sale sodico, con un tappo in gomma clorobutilica e sigillati con una capsula di chiusura in alluminio e polipropilene. Cefazolina Phagecon è confezionato in scatole da 10 o 100 flaconcini. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Cefazolina viene ricostituita con acqua per preparazioni iniettabili (endovenosa o intramuscolare) o soluzione di lidocaina all’1 % (solo per via intramuscolare). Immediatamente dopo la ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili, a questa soluzione di Cefazolina possono essere aggiunti 45 mL di una delle seguenti soluzioni, comunemente usate per infusione: • cloruro di sodio allo 0,9 %, • glucosio al 5 o 10 %, • soluzione mista di glucosio al 5 % e cloruro di sodio allo 0,9 %, • glucosio al 5 % con 0,2 o 0,45 % di soluzione salina, • soluzione di Ringer, • Soluzione di Ringer lattato, • soluzione mista di glucosio al 5 % e Ringer lattato. Ricostituzione • Acqua per preparazioni iniettabili (via endovenosa o intramuscolare): 1 g è stabile in 2 mL. - Sebbene Cefazolina Phagecon sia molto solubile, è preferibile, per uso endovenoso, aggiungere 5 mL di acqua per preparazioni iniettabili ai flaconcini da 1 g. Agitare per sciogliere, aspirare l’intero contenuto del flaconcino all’interno della siringa. • Soluzione di lidocaina all’1 % (via intramuscolare): 1 g è stabile in 4 mL. - Sciogliere 1 g di polvere in 4 mL di soluzione di lidocaina all’1 %. Una volta ricostituita, la soluzione può presentare una colorazione gialla, il che è normale. - Le soluzioni ricostituite con lidocaina non devono essere iniettate per via endovenosa.

Diluizione La soluzione ricostituita deve essere diluita con i solventi elencati al paragrafo 6.6: aggiungere circa 45 mL di solvente alla soluzione ricostituita per raggiungere il volume finale di 50 mL. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Phagecon - Serviços e Consultoria Farmacêutica Lda. Avenida Jose Malhoa n 2 Edificio Malhoa Plaza 3º Piso Escritorio 3.7 Lisbona - Portogallo

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

050632013 - "1 G Polvere Per Soluzione Iniettabile" 10 Flaconcini In Vetro 050632025 - "1 G Polvere Per Soluzione Iniettabile" 100 Flaconcini In Vetro

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo

DELL’AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 1 novembre 2023

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTT

1. Denominazione del medicinale

Cefazolina Phagecon 2 g polvere per soluzione iniettabile/per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene 2,096 g di Cefazolina sodica equivalenti a 2 g di Cefazolina. Eccipiente(i) con effetti noti: Cefazolina Phagecon contiene 101,1 mg di sodio per flaconcino. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere per soluzione iniettabile/per infusione. Polvere bianca o quasi bianca.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Cefazolina Phagecon è indicato per il trattamento di infezioni gravi negli adulti e nei bambini di età superiore a 1 mese (vedere paragrafi 4.2 e 4.4) causate da agenti patogeni sensibili a Cefazolina (vedere paragrafo 5.1): • Infezioni respiratorie causate da S. pneumoniae, Klebsiella, H. influenzae, S. aureus (sensibile alla penicillina e resistente alla penicillina) e streptococco beta-emolitico di gruppo A. • Infezioni del tratto urinario e genitale causate da Escherichia coli, P. mirabilis e Klebsiella, oltre ad alcuni ceppi di Enterobacter ed enterococchi. • Infezioni della cute e dei tessuti molli causate da S. aureus (sensibile alla penicillina e resistente alla penicillina), streptococco beta-emolitico di gruppo A e altri ceppi di streptococco. • Infezioni delle ossa e delle articolazioni causate da S. aureus. • Infezioni delle vie biliari causate da E. coli, vari ceppi di streptococco, P. mirabilis, Klebsiella e S. aureus. • Endocardite causata da Staphylococcus aureus (sensibile alla penicillina e resistente alla penicillina) e streptococchi β-emolitici del gruppo A. • Profilassi perioperatoria: profilassi preoperatoria, intraoperatoria e postoperatoria per ridurre l’incidenza di alcune infezioni postoperatorie in pazienti con interventi chirurgici classificati come infettivi o potenzialmente infettivi. • Batteriemia associata, o che si sospetta sia associata, alle infezioni di cui sopra. Si devono prendere in considerazione le istruzioni ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologi

La dose, la via di somministrazione e l’intervallo tra le somministrazioni dipendono dalla gravità dell’infezione, dalla sensibilità degli agenti patogeni rilevati e dalla condizione del paziente (ad es. funzione renale). Adulti e adolescenti (di età superiore a 12 anni e ≥ 40 kg di peso corporeo): • Infezioni causate da microrganismi sensibili: 1 g-2 g di Cefazolina al giorno suddivisa in 2-3 dosi uguali. • Infezioni causate da microrganismi meno sensibili: 3 g-4 g di Cefazolina al giorno suddivisa in 3-4 dosi uguali. Per le infezioni da gravi a pericolose per la vita, possono essere somministrate dosi fino a 6 g12 g al giorno in tre o quattro dosi uguali (una dose ogni 6 o 8 ore). Per la profilassi perioperatoria si raccomandano i seguenti dosaggi per adulti e adolescenti: a) 1 g per via endovenosa o intramuscolare da 30 minuti a 1 ora prima dell’inizio dell’intervento chirurgico b) Per procedure chirurgiche prolungate (ad es. 2 ore o più), da 0,5 g a 1 g per via endovenosa o intramuscolare durante l’intervento chirurgico (la somministrazione deve essere modificata in base alla durata dell’intervento) c) da 0,5 g a 1 g per via endovenosa o intramuscolare ogni 6-8 ore per 24 ore dopo l’intervento, o fino a 3-5 giorni per interventi chirurgici in cui le infezioni presenterebbero un rischio particolare. È importante che la dose preoperatoria sia somministrata con largo anticipo (da 30 minuti a 1 ora) prima dell’inizio della procedura chirurgica in modo che nel siero e nei tessuti siano presenti livelli adeguati di antibiotico; inoltre, se esiste il rischio di infezioni, Cefazolina Phagecon deve essere somministrato a intervalli appropriati durante l’intervento chirurgico in modo da mantenere livelli adeguati di antibiotico. Popolazione pediatrica Bambini e lattanti di età superiore a 30 mesi (via intramuscolare): da 25 a 50 mg/kg ogni 24 ore (suddivisi in tre o quattro dosi uguali). Per le infezioni gravi, il dosaggio giornaliero totale può essere aumentato a 100 mg/kg di peso corporeo. L’uso di Cefazolina nei prematuri e nei lattanti di età inferiore a un mese non è raccomandato poiché la sicurezza per l’uso in questi pazienti non è stata stabilita. Adulti con compromissione renale Gli adulti con funzione renale compromessa possono necessitare di una dose inferiore per evitare l’accumulo. Tale riduzione della dose può essere basata su una determinazione dei livelli ematici. Se ciò non è possibile, il dosaggio può essere determinato in base alla clearance della creatinina. In caso di funzione renale compromessa deve essere somministrata una dose iniziale appropriata. Il dosaggio successivo deve basarsi sul grado di compromissione della funzione renale, sulla gravità dell’infezione e sulla sensibilità dell’agente patogeno. Nei pazienti sottoposti a emodialisi, il regime di trattamento dipende dalle condizioni della dialisi. Vedere anche paragrafo 4.4.

Clearance della creatinina (mL/min) Creatinina sierica (mg/100 mL) Dose giornaliera Intervallo tra le dosi ≥ 55 ≤ 1,5 Dose normale Nessuna modifica 35-54 1,6 – 3,0 Dose normale Almeno 8 ore 11-34 3,1 – 4,5 Metà della dose normale 12 ore ≤ 10 ≥ 4,6 Metà della dose normale Dalle 18 alle 24 ore Lattanti (di età superiore a un mese) e bambini Per le infezioni moderatamente gravi, è efficace una dose giornaliera totale di 25-50 mg/kg di peso corporeo, suddivisa equamente in 3-4 dosi individuali. Per le infezioni gravi, la dose giornaliera totale può essere aumentata a 100 mg/kg di peso corporeo. Bambini con compromissione renale I bambini (così come gli adulti) con funzione renale compromessa possono necessitare di una dose inferiore per evitare l’accumulo. Tale riduzione della dose può essere basata su una determinazione dei livelli ematici. Se ciò non è possibile, la dose può essere determinata utilizzando la clearance della creatinina secondo le seguenti linee guida. In caso di funzione renale compromessa deve essere somministrata una dose iniziale appropriata. Il dosaggio successivo deve basarsi sul grado di compromissione della funzione renale, sulla gravità dell’infezione e sulla sensibilità dell’agente patogeno. Clearance della creatinina (mL/min) Creatinina sierica (mg/100 mL) 70 – 40 60 % in 2 somministrazioni parziali 40 – 20 25 % in 2 somministrazioni parziali 20 – 5 10 % in 2 somministrazioni parziali Neonati prematuri e lattanti di età inferiore a 1 mese Poiché la sicurezza d’uso nei neonati prematuri e nei lattanti di età inferiore a 1 mese non è stata stabilita, l’uso di Cefazolina in questi pazienti non è raccomandato. Vedere anche paragrafo 4.4. Pazienti anziani Nei pazienti anziani con funzione renale normale non è necessario alcun aggiustamento della dose. Modo di somministrazione La soluzione preparata viene somministrata per via intramuscolare profonda o endovenosa. Per una singola somministrazione intramuscolare, non devono essere utilizzati più di 500 mg di Cefazolina. Cefazolina Phagecon per somministrazione intramuscolare non deve essere somministrato per via endovenosa quando viene miscelato un anestetico locale. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

• In caso di allergia agli antibiotici del gruppo delle cefalosporine. • Anamnesi di grave ipersensibilità (ad es. grave desquamazione, gonfiore di viso, mani, piedi, labbra, lingua o gola, difficoltà a deglutire o respirare) a qualsiasi altro tipo di beta-lattamici (penicilline, monobattamici e carbapenemi).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Ipersensibilità È necessaria una particolare attenzione nei pazienti con diatesi allergica, asma bronchiale o febbre da fieno. Prima di utilizzare Cefazolina, è necessario determinare se in precedenza si sono verificate reazioni di ipersensibilità ad altri beta-lattamici (penicilline o cefalosporine). Nei pazienti che presentano reazioni allergiche, la somministrazione deve essere interrotta e deve essere avviata un’appropriata terapia sintomatica. Occorre prestare attenzione alle allergie incrociate ad altre cefalosporine, nonché alle allergie incrociate alle penicilline. In caso di nota ipersensibilità alla penicillina, devono essere tenute in considerazione le allergie incrociate ad altri beta-lattamici, ad es. cefalosporine. Durante la somministrazione di Cefazolina, possono raramente insorgere disturbi della coagulazione. Questo può verificarsi nel caso di pazienti con fattori di rischio che portano a carenza di vitamina K o che influenzano altri meccanismi della coagulazione (nutrizione parenterale, malnutrizione, compromissione della funzione epatica e renale, trombocitopenia), o in caso di comorbilità (ad es. emofilia, ulcere gastriche e intestinali) che possono scatenare o aumentare il sanguinamento. Pertanto, in questi casi, il tempo di protrombina deve essere monitorato e, se diminuito, deve essere somministrata vitamina K (10 mg a settimana). Crescita eccessiva di microrganismi non sensibili Con quasi tutti gli antibiotici sono stati segnalati casi di colite associata ad antibiotici, la cui gravità può essere da lieve a pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, è importante considerare tale diagnosi nei pazienti che manifestano diarrea durante o dopo l’uso di un antibiotico. Se si sviluppa colite associata ad antibiotici, Cefazolina Phagecon deve essere interrotto immediatamente, deve essere consultato un medico e deve essere iniziata una terapia appropriata. I medicinali antiperistaltici sono controindicati in questo contesto. Con l’uso a lungo termine di Cefazolina Phagecon può verificarsi una crescita eccessiva di agenti patogeni non sensibili. Pertanto è essenziale un’attenta osservazione del paziente. Se durante il trattamento si verifica una sovrainfezione, devono essere prese misure appropriate. Nei pazienti con funzione renale gravemente compromessa con una velocità di filtrazione glomerulare inferiore a 55 mL/min, si ipotizza un accumulo di Cefazolina; pertanto, la dose deve essere ridotta di conseguenza oppure deve essere aumentato l’intervallo tra le somministrazioni (vedere paragrafo 4.2). A causa della scarsa permeabilità del liquido cerebrospinale, Cefazolina non è adatta per il trattamento della meningite. Terapia a lungo termine o ad alto dosaggio Durante il trattamento a lungo termine o ad alto dosaggio, è consigliabile un monitoraggio regolare delle funzioni sistemiche organiche, tra cui la funzione renale, epatica ed ematopoietica. Sono stati segnalati enzimi epatici elevati e alterazioni delle cellule del sangue (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti con ipertensione o insufficienza cardiaca, deve essere preso in considerazione il contenuto di sodio della soluzione iniettabile. Cefazolina non deve essere somministrata a bambini prematuri e neonati di età inferiore a un mese, poiché non è disponibile alcuna esperienza e la sicurezza d’uso non è stata stabilita.

Esami di laboratorio Negli esami di laboratorio, può verificarsi una reazione falsa positiva al glucosio nelle urine quando si utilizzano la soluzione qualitativa di Benedict, la soluzione di Fehling o le compresse di Clinitest, ma non quando si utilizzano metodi di rilevamento enzimatico. Nel test di Coombs indiretto e diretto, il risultato può anche essere falso positivo. Questo può verificarsi anche nei neonati le cui madri hanno ricevuto cefalosporine prima del parto. Non per uso intratecale. Dopo l’uso intratecale di Cefazolina è stata segnalata grave intossicazione del sistema nervoso centrale (incluse convulsioni). Informazioni importanti sugli eccipienti Questo medicinale contiene 101,1 mg di sodio per flaconcino equivalente a 5,055% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

La somministrazione concomitante è controindicata Antibiotici Cefazolina non deve essere somministrata insieme ad antibiotici con azione batteriostatica (ad es. tetracicline, sulfamidici, eritromicina, cloramfenicolo) poiché nei test in vitro sono stati osservati effetti antagonisti. La somministrazione concomitante non è raccomandata Probenecid La clearance renale di Cefazolina si riduce in caso di somministrazione concomitante di probenecid. Precauzioni Anticoagulanti Molto raramente, le cefalosporine possono causare disturbi della coagulazione (vedere paragrafo 4.4). Se vengono somministrati in aggiunta anticoagulanti orali o dosi elevate di eparina, lo stato della coagulazione deve essere monitorato. Sostanze nefrotossiche Non si può escludere che l’effetto nefrotossico degli antibiotici (ad es. aminoglicosidi, colistina, polimixina B) e dei diuretici (ad es. furosemide) venga potenziato. In caso di somministrazione concomitante con Cefazolina, i valori renali devono essere attentamente monitorati. Vitamina K1 Alcune cefalosporine quali cefamandolo, Cefazolina e cefotetan possono interferire con il metabolismo della vitamina K1, specialmente nei casi di carenza di vitamina K1. Pertanto, potrebbe essere necessaria la sostituzione della vitamina K1.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Ad oggi, non vi è sufficiente esperienza relativa all’uso di Cefazolina durante la gravidanza negli esseri umani. Pertanto, Cefazolina deve essere utilizzata durante la gravidanza solo dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio. Questo è particolarmente vero nel primo trimestre. Allattamento Cefazolina è escreta nel latte materno in basse concentrazioni. Nei bambini allattati con latte materno possono verificarsi sensibilizzazione e modificazioni della flora intestinale, nonch

infezioni da Candida. In questi casi, i bambini non devono assumere il latte materno durante il trattamento. Fertilità Gli studi sugli animali non hanno mostrato effetti sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, possono verificarsi effetti indesiderati (ad es. reazioni allergiche, capogiro) che possono influire sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

4.9 Effetti indesiderati

Per ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente. Le frequenze delle reazioni avverse sono classificate come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) o non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Raro Molto raro Non nota Infezioni ed infestazioni Il trattamento a lungo termine o l’uso ripetuto possono portare a sovrainfezione o colonizzazione con batteri resistenti o proliferazione di funghi (mughetto orale, mughetto vaginale) Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, eosinofilia, agranulocitosi, anemia emolitica Disturbi della coagulazion e, sanguiname nto* Disturbi del sistema immunitario Reazioni cutanee allergiche come eritema, orticaria e prurito Gravi reazioni di ipersensibilità come edema angioneurotico e febbre da farmaci Shock anafilattico pericoloso per la vita ** Patologie del sistema nervoso Cefalea, vertigine, parestesia, agitazione nervosa centrale, mioclono, convulsioni §

Patologie gastrointestinali Diarrea, nausea, vomito, perdita di appetito, flatulenza, dolore addominale Colite pseudomembranos a + Patologie epatobiliari Aumento lieve e transitorio di AST, ALT e fosfatasi alcalina Epatite e ittero colestatico reversibili Patologie renali e urinarie Nefrite interstiziale e altre patologie renali $ Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Flebite, tromboflebite * Sono a rischio i pazienti con fattori di rischio che portano a carenza di vitamina K o influenzano altri meccanismi di coagulazione, nonché i pazienti con disturbi che possono scatenare o aumentare il sanguinamento. ** che potrebbe richiedere un intervento di emergenza immediato e appropriato. § soprattutto in caso di sovradosaggio o di dosaggio non adeguato in caso di insufficienza renale. # Nella maggior parte dei casi, i sintomi sono lievi e sovente si attenuano durante o dopo la sospensione del trattamento. + In caso di diarrea grave e persistente durante o dopo il trattamento con Cefazolina, è necessario consultare un medico, poiché potrebbe essere il segno di una malattia grave (colite pseudomembranosa) che deve essere trattata immediatamente. Il paziente deve astenersi da qualsiasi automedicazione con medicinali che inibiscono la peristalsi. $ per lo più in pazienti in condizioni critiche che hanno ricevuto diversi medicinali. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Il sovradosaggio può causare dolore, infiammazione e flebite nel sito di iniezione. La somministrazione di dosi molto elevate di cefalosporine per via parenterale può provocare capogiro, parestesia, agitazione nervosa centrale, mioclono e cefalea. In seguito a sovradosaggio di cefalosporine, possono verificarsi convulsioni, particolarmente in pazienti con malattie renali. In seguito a un sovradosaggio possono verificarsi le seguenti alterazioni dei risultati di laboratorio: aumento di creatinina, BUN, dei livelli degli enzimi epatici e della bilirubina, positività al test di Coombs, trombocitosi, trombocitopenia, eosinofilia, leucopenia e prolungamento del tempo di protrombina.

Trattamento Se si verificano convulsioni, il medicinale deve essere immediatamente sospeso. Può essere indicato il trattamento con un medicinale antiepilettico. Le funzioni organiche vitali nonché i corrispondenti valori di laboratorio devono essere monitorati molto attentamente. In caso di grave sovradosaggio, specialmente nei pazienti con danno renale, può essere indicata una combinazione di emodialisi ed emoperfusione se altre terapie non vanno a buon fine. Tuttavia, non sono disponibili dati di supporto corrispondenti. La dialisi peritoneale non è efficace.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico, cefalosporine di prima generazione, codice ATC: J01DB04 Cefazolina è un antibiotico della famiglia dei beta-lattamici del gruppo delle cefalosporine di prima generazione. Meccanismo d’azione Il meccanismo d’azione di Cefazolina si basa sull’inibizione della sintesi della parete cellulare batterica (nella fase di crescita) tramite il blocco delle proteine leganti la penicillina (PBP) come le transpeptidasi, con conseguente effetto battericida. Relazione farmacocinetica/farmacodinamica L’efficacia dipende essenzialmente dal periodo di tempo durante il quale il livello di principio attivo è al di sopra della concentrazione minima inibente (MIC) dell’agente patogeno. Meccanismi di resistenza La resistenza alle cefalosporine deriva da una varietà di meccanismi: produzione di β-lattamasi, alterazione delle proteine leganti la penicillina e alterazione della permeabilità della parete cellulare dei batteri Gram-negativi. La resistenza a Cefazolina può essere basata sui seguenti meccanismi: - Inattivazione da parte delle β-lattamasi: Cefazolina ha un alto grado di stabilità contro le penicillinasi dei batteri Gram-positivi, ma solo una bassa stabilità contro numerose betalattamasi codificate da plasmidi, ad es. beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL) o betalattamasi codificate cromosomicamente del tipo AmpC. - Affinità ridotta delle PBP per Cefazolina: la resistenza acquisita negli pneumococchi e in altri streptococchi è dovuta a modificazioni delle PBP esistenti come risultato di una mutazione. Tuttavia, la resistenza negli stafilococchi resistenti alla meticillina (oxacillina) è dovuta alla sintesi di una PBP aggiuntiva con ridotta affinità per Cefazolina. - Una penetrazione insufficiente di Cefazolina attraverso la parete cellulare esterna nei batteri Gram-negativi può provocare un’inibizione insufficiente delle PBP. - Le pompe di efflusso possono trasportare attivamente Cefazolina fuori dalla cellula. Esiste una resistenza incrociata parziale o completa tra Cefazolina e altre cefalosporine e penicilline. Breakpoint nei test di sensibilità I criteri interpretativi della concentrazione minima inibente (MIC) per i test di sensibilità sono stati stabiliti dal Comitato Europeo sui Test di Sensibilità Antimicrobica (EUCAST) per Cefazolina e sono consultabili sul seguente sito web: https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xls

Prevalenza della resistenza acquisita Concentrazioni critiche separano i ceppi sensibili dai ceppi sensibili intermedi e questi ultimi da quelli resistenti: S ≤ 8 mg/L e R > 32 mg/L La prevalenza della resistenza acquisita può variare a seconda dell’area geografica e del periodo per alcune specie. È quindi utile disporre di informazioni sulla prevalenza della resistenza locale, soprattutto per il trattamento delle infezioni gravi. Questi dati possono solo fornire indicazioni sulle probabilità relative alla suscettibilità di un ceppo batterico a questo antibiotico. Prevalenza della resistenza acquisita in Germania sulla base dei dati degli ultimi 5 anni provenienti da progetti e studi nazionali di monitoraggio della resistenza (a partire da gennaio 2016): Specie comunemente sensibili Microrganismi aerobi Gram-positivi Staphylococcus aureus (sensibile alla meticillina) Staphylococcus saprophyticus ° Streptococcus agalactiae ° Streptococcus pneumoniae ° Streptococcus pyogenes ° Specie in cui la resistenza acquisita può costituire un problema quando si utilizza il medicinale Microrganismi aerobi Gram-positivi Staphylococcus aureus 3 Staphylococcus epidermidis + Staphylococcus haemolyticus + Staphylococcus hominis + Streptococcus pneumoniae (sensibile in modo intermedio alla penicillina) Microrganismi aerobi Gram-negativi Escherichia coli Haemophilus influenzae $ Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Specie con resistenza innata Microrganismi aerobi Gram-positivi Enterococcus spp. Staphylococcus aureus (resistente alla meticillina) Streptococcus pneumoniae (resistente alla penicillina) Microrganismi aerobi Gram-negativi Acinetobacter spp. Citrobacter freundii Enterobacter spp. Legionella spp. Morganella morganii Moraxella catarrhalis Proteus vulgaris Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescen

Stenotrophomonas maltophilia Microrganismi anaerobi Bacteroides fragilis Altri microrganismi Chlamydia spp. Chlamydophila spp. Mycoplasma spp. ° Al momento della pubblicazione delle tabelle non erano disponibili dati aggiornati. Nella letteratura primaria, nei riferimenti standard e nelle raccomandazioni terapeutiche, la sensibilità viene ipotizzata. $ La sensibilità naturale della maggior parte degli isolati si trova nell’intervallo intermedio. + In almeno una regione, il tasso di resistenza è superiore al 50 %. 3 Nel contesto ambulatoriale, il tasso di resistenza è < 10 %.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Cefazolina può essere utilizzata mediante iniezione intramuscolare o endovenosa. La somministrazione mediante infusione endovenosa continua (in volontari sani), inizialmente con dosi di Cefazolina pari a 3,5 mg/kg nell’arco di un’ora (cioè circa 250 mg), in seguito dosi di 1,5 mg/kg nelle due ore successive (circa 100 mg) ha determinato un equilibrio nei livelli sierici di circa 28 µg/mL entro la terza ora. Concentrazioni sieriche dopo somministrazione endovenosa di una dose da 1 g Concentrazioni sieriche (µg/mL) 5 min 15 min 30 min 1 ora 2 ore 4 ore 188,4 135,8 106,8 73,7 45,6 16,5 Concentrazioni sieriche dopo somministrazione intramuscolare di una dose da 500 mg e da 1 g Concentrazioni sieriche (µg/mL) Somministrazione intramuscolare di 500 mg 36,2 36,8 37,9 15,5 6,3 3,0 Somministrazione intramuscolare di 1 g 60,1 63,8 54,3 29,3 13,2 7,1 L’emivita di eliminazione è di circa 100 minuti nei pazienti con funzione renale normale. Distribuzione Cefazolina è ampiamente distribuita nella maggior parte dei tessuti e dei fluidi corporei, tra cui la cistifellea, il fegato, i reni, le ossa, l’espettorato, la bile, il liquido pleurico e sinoviale. Cefazolina attraversa rapidamente la membrana sinoviale infiammata. I livelli terapeutici vengono raggiunti nel liquido pleurico, nel liquido articolare e nel liquido ascitico. La diffusione di Cefazolina nel liquido cerebrospinale è debole. Un totale del 74 % -86 % di Cefazolina è legato alle proteine sieriche. La distribuzione del volume è di circa 11 L/1,73 m2 . Nei pazienti senza patologia biliare ostruttiva, i livelli sierici di Cefazolina possono essere fino a cinque volte inferiori ai livelli sierici nei pazienti con patologia biliare ostruttiva. In assenza di ostruzione del dotto biliare, le concentrazioni di Cefazolina nel tessuto della colecisti e nella bile sono elevate e significativamente superiori ai livelli sierici.

D’altra parte, in caso di ostruzione, le concentrazioni di antibiotico nella bile sono notevolmente inferiori rispetto ai livelli sierici. Cefazolina attraversa rapidamente la barriera placentare raggiungendo il sangue del cordone ombelicale e il liquido amniotico. Nel latte materno, i livelli di Cefazolina sono molto bassi. Biotrasformazione/Eliminazione Cefazolina è metabolizzata in misura minima nel fegato. Nelle urine non erano presenti metaboliti microbiologicamente attivi. L’emivita sierica è di circa 1 ora e 35 minuti. Cefazolina viene eliminata per escrezione renale. Circa il 90 % di Cefazolina sodica viene escreto nelle urine come farmaco non modificato. I meccanismi responsabili dell’eliminazione di Cefazolina sono la filtrazione glomerulare e la secrezione tubolare. Dopo somministrazione intramuscolare di 500 mg, tra il 56 e l’89 % della dose somministrata viene riscontrata nelle urine dopo 6 ore; queste percentuali salgono dall’80 a quasi il 100 % dopo 24 ore. Dopo somministrazione di dosi di 500 mg e 1 g per via intramuscolare, i valori riportati per la frazione urinaria 0-6 ore sono rispettivamente 1000/2000 µg/mL e 2000/4000 µg/mL.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La tossicità acuta di Cefazolina è bassa. La somministrazione ripetuta di Cefazolina a cani e ratti per 1-6 mesi con modalità differenti non ha evidenziato effetti significativi sui parametri ematologici e biochimici. È stata osservata tossicità renale in seguito a dosi ripetute nei conigli, ma non nei cani e nei ratti. Cefazolina non ha mostrato attività teratogena o embriotossica. Non sono disponibili studi sulla mutagenicità e sulla cancerogenicità di Cefazolina.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Non presenti.

6.2 Incompatibilità

La miscelazione con altri medicinali nello stesso flaconcino o nella stessa siringa non è raccomandata. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

3 anni. Dopo la ricostituzione: La stabilità fisico-chimica della soluzione ricostituita con acqua per preparazioni iniettabili (p.p.i.) è stata dimostrata per 8 ore a 25 °C e per 24 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C. La stabilità fisico-chimica della soluzione ricostituita con lidocaina all’1 % è stata dimostrata per 8 ore a 25 °C e 24 ore tra 2 °C e 8 °C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. In caso di utilizzo non immediato, le tempistiche e le condizioni di conservazione dopo la ricostituzion

e prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e non devono di norma superare 8 ore a 25 °C e 24 ore a 2-8 °C. Dopo la diluizione della soluzione ricostituita in acqua p.p.i. con i solventi elencati al paragrafo 6.6: La stabilità fisico-chimica della soluzione ricostituita è stata dimostrata per 8 ore a 25 °C e per 24 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, le tempistiche di conservazione in corso d’uso e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e non devono di norma superare 8 ore a 25 °C e 24 ore a 2-8 °C.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna precauzione particolare per la conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

6.6 Natura e contenuto del contenitore

Cefazolina Phagecon è disponibile in flaconcini contenenti 2 g di Cefazolina come sale sodico, con un tappo in gomma clorobutilica e sigillati con una capsula di chiusura in alluminio e polipropilene. Cefazolina Phagecon è confezionato in scatole da 10 o 100 flaconcini. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Cefazolina viene ricostituita con acqua per preparazioni iniettabili (endovenosa o intramuscolare) o soluzione di lidocaina all’1 % (solo per via intramuscolare). Immediatamente dopo la ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili, a questa soluzione di Cefazolina possono essere aggiunti 45 mL di una delle seguenti soluzioni, comunemente usate per infusione: • cloruro di sodio allo 0,9 %, • glucosio al 5 o 10 %, • soluzione mista di glucosio al 5 % e cloruro di sodio allo 0,9 %, • glucosio al 5 % con 0,2 o 0,45 % di soluzione salina, • soluzione di Ringer, • Soluzione di Ringer lattato, • soluzione mista di glucosio al 5 % e Ringer lattato. Ricostituzione • Acqua per preparazioni iniettabili (via endovenosa o intramuscolare): 1 g è stabile in 2 mL. - Sebbene Cefazolina Phagecon sia molto solubile, è preferibile, per uso endovenoso, aggiungere 5 mL di acqua per preparazioni iniettabili ai flaconcini da 1 g. Agitare per sciogliere, aspirare l’intero contenuto del flaconcino all’interno della siringa. • Soluzione di lidocaina all’1 % (via intramuscolare): 1 g è stabile in 4 mL. - Sciogliere 1 g di polvere in 4 mL di soluzione di lidocaina all’1 %. Una volta ricostituita, la soluzione può presentare una colorazione gialla, il che è normale. - Le soluzioni ricostituite con lidocaina non devono essere iniettate per via endovenosa. Diluizion

La soluzione ricostituita deve essere diluita con i solventi elencati al paragrafo 6.6: aggiungere circa 45 mL di solvente alla soluzione ricostituita per raggiungere il volume finale di 50 mL. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Phagecon - Serviços e Consultoria Farmacêutica Lda. Avenida Jose Malhoa n 2 Edificio Malhoa Plaza 3º Piso Escritorio 3.7 Lisbona - Portogallo

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

050632037 - "2 G Polvere Per Soluzione Iniettabile" 10 Flaconcini In Vetro 050632049 - "2 G Polvere Per Soluzione Iniettabile" 100 Flaconcini In Vetro

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo

DELL’AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 1 novembre 2023

10. Data di revisione del testo