CIPROFLOXACINA ACCORD

1. Denominazione del medicinale

Ciprofloxacina Accord 250 mg compresse rivestite con film Ciprofloxacina Accord 500 mg compresse rivestite con film Ciprofloxacina Accord 750 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

250 mg: Ogni compressa rivestita con film contiene ciprofloxacina cloridrato pari a 250 mg di ciprofloxacina. Eccipiente(i) con effetto noto: Contiene 2,7 mg di lattosio monoidrato Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. 500 mg: Ogni compressa rivestita con film contiene ciprofloxacina cloridrato pari a 500 mg di ciprofloxacina. Eccipiente(i) con effetto noto: Contiene 5,4 mg di lattosio monoidrato Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. 750 mg: Ogni compressa rivestita con film contiene ciprofloxacina cloridrato pari a 750 mg di ciprofloxacina. Eccipiente(i) con effetto noto: Contiene 8,2mg di lattosio monoidrato Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film 250 mg: Compressa rivestita con film, di colore da bianco a biancastro, di 10 mm circa di diametro, biconvessa, rotonda, con ‘AM’ inciso su di un lato e liscia sull’altro. 500 mg: Compressa rivestita con film, di colore da bianco a biancastro, di 17 mm circa di lunghezza e 7,5 mm di larghezza, biconvessa, con bordi smussati, a forma di capsula, con ‘CI’ inciso su di un lato e liscia sull’altro.

2 750 mg: Compressa rivestita con film, di colore da bianco a biancastro, di 19 mm circa di lunghezza e 10 mm di larghezza, biconvessa, con bordi smussati, a forma di capsula, con ‘CJ’ inciso su di un lato e liscia sull’altro.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Ciprofloxacina è indicato nel trattamento delle infezioni riportate sotto (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Prima di iniziare la terapia, si deve prestare particolare attenzione alle informazioni disponibili sulla resistenza alla ciprofloxacina. Prestare attenzione alle linee guida ufficiali sull’uso corretto degli agenti antibatterici Adulti: • Infezioni delle basse vie respiratorie sostenute da batteri Gram-negativi - acutizzazioni di broncopneumopatia cronica ostruttiva. Nell’ acutizzazione della broncopneumopatia cronica ostruttiva, Ciprofloxacina compresse deve essere usata solo quando si ritiene inappropriato l'uso di altri agenti antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento di queste infezioni. - infezioni broncopolmonari in corso di fibrosi cistica o di bronchiectasie - polmonite • Otite media suppurativa cronica. • Esacerbazione acuta della sinusite cronica, particolarmente se causata da batteri Gramnegativi • Infezioni del tratto urinario • Cistite acuta non complicate - Ciprofloxacina Accord deve essere usata soltanto quando l’uso di altri antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento di queste infezioni è considerato inadeguato. - Pielonefrite acuta - Infezioni complicate delle vie urinary - Prostatite batterica • Infezioni dell’apparato genitale: - Uretrite e cervicite gonococciche dovuta a ceppi sensibili di Neisseria gonorrhoeae - Epididimo-orchite, inclusi i casi dovuti a ceppi sensibili a Neisseria gonorrhoeae - Malattia infiammatoria pelvica, inclusi i casi dovuti a ceppi sensibili Neisseria gonorrhoeae . • Infezioni del tratto gastrointestinale (ad es. diarrea del viaggiatore) • Infezioni intra-addominali • Infezioni della cute e dei tessuti molli causate da batteri Gram-negativi • Otite esterna maligna • Infezioni delle ossa e delle articolazioni. • Profilassi di infezioni invasive da Neisseria meningitidis • Antrace inalatorio (profilassi e trattamento curativo dopo esposizione) La ciprofloxacina può essere usata per gestire pazienti neutropenici con febbre che si sospetta sia dovuta a infezione batterica.

Bambini e adolescenti • Infezioni broncopolmonari dovute a Pseudomonas aeruginosa in pazienti con fibrosi cistica. • Infezioni complicate delle vie urinarie e pielonefrite acuta. • Antrace inalatorio (profilassi e trattamento curativo dopo esposizione) La ciprofloxacina può essere usata anche per trattare infezioni gravi nei bambini e negli adolescenti, qualora lo si ritenga necessario. Il trattamento deve essere iniziato solo da medici con esperienza nel trattamento della fibrosi cistica e/o di infezioni gravi nei bambini e negli adolescenti (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Il dosaggio varia in funzione della indicazione, della gravità e della sede dell’infezione, della sensibilità dell’agente patogeno alla ciprofloxacina, della funzione renale del paziente e, nei bambini e negli adolescenti, del peso corporeo. La durata del trattamento dipende dalla gravità della malattia, nonché dal suo decorso clinico e batteriologico. Il trattamento delle infezioni sostenute da certi batteri (ad es. Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter o Staphylococci) può richiedere dosi di ciprofloxacina più elevate e l’associazione con altri agenti antibatterici appropriati. Il trattamento di talune infezioni (ad es. la patologia infiammatoria pelvica, le infezioni intraaddominali, le infezioni in pazienti neutropenici e le infezioni ossee e articolari) può richiedere l’associazione con altri agenti antibatterici appropriati in funzione degli agenti patogeni coinvolti. Adulti: Indicazioni Dose giornaliera in mg Durata totale del trattamento (potenzialmente comprensiva di un trattamento parenterale iniziale con ciprofloxacina) Infezioni delle basse vie respiratorie da 500 mg due volte al giorno a 750 mg due volte al giorno da 7 a 14 giorn

Infezioni delle alte vie respiratorie Esacerbazione acuta della sinusite cronica da 500 mg due volte al giorno a 750 mg due volte al giorno da 7 a 14 giorni Otite media suppurativa cronica da 500 mg due volte al giorno a 750 mg due volte al giorno da 7 a 14 giorni Otite esterna maligna 750 mg due volte al giorno Da 28 giorni fino a 3 mesi Infezioni delle vie urinarie (vedere paragrafo 4.4) Cistite acuta non complicata da 250 mg due volte al giorno a 500 mg due volte al giorno 3 giorni Nelle donne prima della menopausa, può essere usata una dose singola da 500 mg Cistite complicata, Pielonefrite acuta 500 mg due volte al giorno 7 giorni Pielonefrite complicata da 500 mg due volte al giorno a 750 mg due volte al giorno almeno 10 giorni, può essere proseguito per oltre 21 giorni in circostanze specifiche (ad es. in presenza di ascessi) Prostatite Batterica da 500 mg due volte al giorno a 750 mg due volte al giorno da 2-4 settimane (acuta) a 4-6 settimane (cronica) Infezioni dell’apparato genitale Uretrite e cervicite gonococcica dovuta a Neisseria gonorrhoeae 500 mg come dose singola 1 giorno (dose singola) Epididimo-orchite e malattia infiammatoria pelvica compresi i casi dovuti a Neisseria gonorrhoea da 500 mg due volte al giorno a 750 mg due volte al giorno almeno 14 giorn

Infezioni del tratto gastrointestinale e infezioni intra-addominali Diarrea causata da patogeni batterici, inclusa Shigella spp. eccetto la Shigella dysenteriae tipo 1 e trattamento empirico della diarrea del viaggiatore grave 500 mg due volte al giorno 1 giorno Diarrea causata da Shigella dysenteriae tipo 1 500 mg due volte al giorno 5 giorni Diarrea causata da Vibriocholerae 500 mg due volte al giorno 3 giorni Febbre tifoide 500 mg due volte al giorno 7 giorni Infezioni intra-addominali sostenute da batteri Gram-negativi da 500 mg due volte al giorno a 750 mg due volte al giorno Da 5 a 14 giorni Infezioni della cute e dei tessuti molli causata da batteri Gram-negativi da 500 mg due volte al giorno a 750 mg due volte al giorno da 7 a 14 giorni Infezioni delle ossa e delle articolazioni da 500 mg due volte al giorno a 750 mg due volte al giorno Massimo 3 mesi Pazienti neutropenici con febbre che si sospetta sia dovuta ad infezione batterica La ciprofloxacina deve essere somministrata in associazione con uno o più agenti antibatterici appropriati, in accordo con le linee guida ufficiali da 500 mg due volte al giorno a 750 mg due volte al giorno La terapia deve proseguire per l’intero periodo della neutropenia Profilassi di infezioni invasive da Neisseria meningitidis 500 mg come dose singola 1 giorno (dose singola)

Profilassi e trattamento curativo dopo esposizione all’antrace inalatorio in persone in grado di ricevere un trattamento orale, qualora clinicamente appropriata. La somministrazione del farmaco deve iniziare il più presto possibile dopo l’esposizione presunta o accertata. 500 mg due volte al giorno 60 giorni dalla conferma dell’esposizione al Bacillus anthracis Popolazione pediatrica Indicazioni Dose giornaliera in mg Durata totale del trattamento (potenzialmente comprensiva di un trattamento parenterale iniziale con ciprofloxacina) Fibrosi cistica 20 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno, per un massimo di 750 mg per dose. da 10 a 14 giorni Infezioni complicate delle vie urinarie e pielonefrite acuta da 10 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno a 20 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno, per un massimo di 750 mg per dose. da 10 a 21 giorni Profilassi e trattamento curativo dopo esposizione all’antrace inalatorio in persone in grado di ricevere un trattamento orale, qualora clinicamente appropriato. La somministrazione del farmaco deve iniziare il più presto possibile dopo l’esposizione presunta o da 10 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno a 15 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno, per un massimo di 500 mg per dose. 60 giorni dalla conferma dell’esposizione al Bacillus anthraci

7 accertata. Altre infezioni gravi 20 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno, per un massimo di 750 mg per dose. Secondo il tipo di infezioni Pazienti anziani: I pazienti anziani devono essere trattati con una dose stabilita in funzione della gravità dell’infezione e della clearance della creatinina del paziente. Pazienti con compromissione renale e/o epatica: Dosi iniziali e di mantenimento raccomandate per i pazienti con compromissione della funzione renale: Clearance della creatinina [ml/min/1,73 m²] Creatinina sierica [µmol/l] Dose orale [mg] > 60 < 124 Vedere dosaggio abituale 30 – 60 124 – 168 250 -500 mg ogni 12 ore <30 >169 250 -500 mg ogni 24 ore Pazienti emodializzati >169 250 -500 mg ogni 24 ore (dopo la dialisi) Pazienti in dialisi peritoneale >169 250 -500 mg ogni 24 ore Non è necessaria alcuna modifica di dosaggio nei pazienti con compromissione della funzione epatica. Il dosaggio nei bambini con compromissione della funzione renale e/o epatica non è stata oggetto di studio. Modo di somministrazione Le compresse devono essere deglutite con un po’ di liquido, senza masticarle, e possono essere assunte indipendentemente dai pasti. Se assunte a stomaco vuoto, l’assorbimento del principio attivo è più rapido. Le compresse di ciprofloxacina non devono essere ingerite insieme a prodotti caseari (ad es. latte, yogurt) o con succhi di frutta arricchiti con sali minerali (ad es. succo d’arancia addizionato di calcio) (vedere paragrafo 4.5). In casi gravi o se il paziente non è in grado di assumere le compresse (ad es. pazienti in nutrizione enterale), si raccomanda di iniziare la terapia con ciprofloxacina endovenosa, fino a quando non sia possibile passare alla somministrazione orale. Le compresse di ciprofloxacina non devono essere frantumate e pertanto non sono adatte al trattamento di pazienti adulti e pediatrici che non possono deglutire le compresse. In questi pazienti può essere utilizzata un'altra formulazione (sospensione orale). Se si salta una dose, questa deve essere assunta in qualsiasi momento, ma non più tardi di 6 ore prima della dose successiva prevista. Se mancano meno di 6 ore alla dose successiva, la dose dimenticata non deve essere assunta e il trattamento deve essere continuato come prescritto con l

8 dose successiva programmata. Non si devono assumere dosi doppie per compensare una dose dimenticata.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, ad altri chinoloni o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. Somministrazione concomitante di ciprofloxacina e tizanidina (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

L’uso di ciprofloxacina deve essere evitato nei pazienti che in passato hanno manifestato reazioni avverse gravi durante l’uso di medicinali contenenti chinoloni o fluorochinoloni (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento di questi pazienti con ciprofloxacina deve essere iniziato soltanto in assenza di opzioni terapeutiche alternative e dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio (vedere anche paragrafo 4.3). Aneurisma e dissezione dell’aorta, e rigurgito aortico e mitralico/incompetenza aortica e mitralica Studi epidemiologici riferiscono un rischio accresciuto di aneurisma e dissezione dell’aorta, in particolare nei pazienti anziani, nonché di rigurgito aortico e mitralico dopo l’assunzione di fluorochinoloni. Casi di aneurisma e dissezione dell’aorta, talvolta complicati da rottura (anche fatale), e di rigurgito/incompetenza di una delle valvole cardiache sono stati osservati in pazienti trattati con fluorochinoloni (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, i fluorochinoloni devono essere usati soltanto dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio e dopo aver preso in considerazione altre opzioni terapeutiche in soggetti con storia familiare positiva di aneurisma o malattia congenita delle valvole cardiache, o in pazienti con diagnosi pregressa di aneurisma e/o dissezione dell’aorta o malattia delle valvole cardiache, o in presenza di altri fattori di rischio o condizioni predisponenti: • sia per aneurisma e dissezione dell’aorta che per rigurgito aortico e mitralico/incompetenza aortica e mitralica (ad es., disturbi del tessuto connettivo quali sindrome di Marfan o sindrome di Ehlers-Danlos, sindrome di Turner, malattia di Behçet, ipertensione, artrite reumatoide) o, in aggiunta: • per aneurisma e dissezione dell’aorta (ad es., disturbi vascolari quali arterite di Takayasu o arterite a cellule giganti, o aterosclerosi nota o sindrome di Sjögren) o, in aggiunta: • -per rigurgito aortico e mitralico/incompetenza aortica e mitralica (ad es., endocardite infettiva). Il rischio di aneurisma e dissezione dell’aorta, e di una loro rottura, può essere accresciuto in pazienti trattati contemporaneamente con corticosteroidi sistemici. In caso di comparsa improvvisa di dolore addominale, toracico o dorsale/lombare, si deve consigliare ai pazienti di consultare immediatamente il medico del pronto soccorso. I pazienti devono inoltre rivolgersi immediatamente al medico in presenza di dispnea acuta, palpitazioni cardiache di nuova insorgenza o sviluppo di edema addominale o delle estremità inferiori. Infezioni gravi ed infezioni miste con patogeni Gram-positivi ed anaerob

La monoterapia con ciprofloxacina non è adeguata per il trattamento di infezioni gravi e di infezioni che possono essere sostenute da patogeni Gram-positivi o anaerobi. In queste infezioni, la ciprofloxacina deve esse somministrata in associazione con altri agenti antibatterici appropriati. Infezioni streptococciche (incluso Streptococcus pneumoniae) La ciprofloxacina non è raccomandata per il trattamento delle infezioni streptococciche per inadeguata efficacia. Infezioni dell’apparato genitale Le uretriti gonococciche, le cerviciti, le epididimo-orchiti e la malattia infiammatoria pelvica possono essere causate da Neisseria gonorrhoeae isolata resistente ai fluorochinoloni. Quindi, la ciprofloxacina deve essere somministrata per il trattamento delle uretriti gonococchiche o delle cerviciti solo se può essere esclusa la Neisseria gonorrhoeae resistente ai fluorochinoloni. Per l’epididimo-orchite e le patologie infiammatorie pelviche, la ciprofloxacina deve essere somministrata in associazione con un altro agente antibatterico appropriato (ad esempio una cefalosporina), a meno che non possa essere esclusa la presenza di Neisseria gonorrhoea resistente alla ciprofloxacina. Se dopo 3 giorni di trattamento non si ottiene un miglioramento clinico, la terapia deve essere riconsiderata. Infezioni del tratto urinario La resistenza dell’Escherichia coli – il più comune patogeno coinvolto nelle infezioni del tratto urinario – varia in tutta l’Unione Europea. I medici prescrittori sono invitati a prendere in considerazione la prevalenza di resistenze locali dell’Escherichia coli ai fluorochinoloni. È prevedibile che la singola dose di ciprofloxacina, che può essere usata nelle cistiti non complicate nelle donne in pre-menopausa, sia associata ad una efficacia inferiore rispetto al trattamento di più lunga durata. Questo aspetto va tenuto in considerazione soprattutto per quanto riguarda il crescente livello di resistenza dell'Escherichia coli ai chinoloni. Infezioni intra-addominali Sono disponibili dati limitati sull’efficacia della ciprofloxacina nel trattamento delle infezioni intra-addominali post-chirurgiche. Diarrea del viaggiatore La scelta della ciprofloxacina deve tenere conto delle informazioni sulla resistenza alla ciprofloxacina dei patogeni rilevanti nei paesi visitati. Infezioni ossee ed articolari La ciprofloxacina deve essere usata in associazione con altri agenti antimicrobici in relazione ai risultati della documentazione microbiologica.

Antrace inalatorio L’uso nell’uomo si basa su dati di sensibilità in vitro e dati sperimentali nell’animale, unitamente a dati limitati sull’uomo. Il medico deve fare riferimento ai documenti ufficiali nazionali e/o internazionali inerenti il trattamento dell’antrace. Popolazione pediatrica Nell’uso di ciprofloxacina nei bambini e negli adolescenti è necessario attenersi alle linee guida ufficiali. Il trattamento con ciprofloxacina deve essere iniziato solo da medici con esperienza nel trattamento della fibrosi cistica e/o di infezioni gravi nei bambini e negli adolescenti. E’ stato dimostrato che la ciprofloxacina provoca artropatia nelle articolazioni portanti degli animali in accrescimento. I dati di sicurezza ricavati da uno studio randomizzato in doppio cieco sull’uso della ciprofloxacina nei bambini (ciprofloxacina: n=335, età media = 6,3 anni; medicinali di confronto: n=349, età media = 6,2 anni; intervallo di età = da 1 a 17 anni) hanno rivelato un’incidenza di sospetta artropatia correlata al farmaco (desunta da segni clinici e sintomi articolari) del 7,2% e 4,6% dal giorno +42. Ad 1 anno, l’incidenza di artropatia correlata al farmaco è risultata pari al 9,0% ed al 5,7%, rispettivamente. L’incremento di sospetti casi di artropatia correlata al farmaco nel tempo non è risultato statisticamente significativo tra i due gruppi. Il trattamento deve essere iniziato soltanto dopo un’attenta valutazione del rischio/beneficio, per la possibilità di effetti indesiderati a carico delle articolazioni e/o dei tessuti circostanti (vedere paragrafo 4.8). Infezioni bronco polmonari in corso di fibrosi cistica Gli studi clinici sono stati condotti in bambini e adolescenti di età compresa tra i 5 e i 17 anni. L’esperienza nel trattamento di bambini di età compresa tra 1 e 5 anni è più limitata. Infezioni complicate delle vie urinarie e pielonefrite acuta Il trattamento delle infezioni delle vie urinarie con ciprofloxacina deve essere preso in considerazione quando non possono essere usati altri trattamenti e deve essere basato sugli esami microbiologici. Gli studi clinici sono stati condotti in bambini e adolescenti di età compresa tra 1 e 17 anni. Altre particolari infezioni gravi Altre infezioni gravi in conformità alle linee guida ufficiali o dopo attenta valutazione del rischiobeneficio, quando non possono essere usati altri trattamenti, o dopo l’insuccesso della terapia convenzionale e quando la documentazione microbiologica può giustificare l’utilizzo della ciprofloxacina. L’uso della ciprofloxacina per particolari altre infezioni gravi, oltre quelle sopra citate, non è stato oggetto di sperimentazione clinica e l’esperienza clinica è limitata. Di conseguenza, si consiglia cautela nel trattare pazienti con queste infezioni.

Ipersensibilità Reazioni allergiche e di ipersensibilità, comprese l’anafilassi e le reazioni anafilattoidi, possono verificarsi dopo una dose singola (vedere paragrafo 4.8) e possono mettere il paziente in pericolo di vita. Con reazioni di questo tipo, si deve interrompere la somministrazione di ciprofloxacina ed è richiesto un trattamento medico adeguato. Tendinite e rottura dei tendini Di norma la ciprofloxacina non deve essere usata in pazienti con un’anamnesi di patologia/disturbo dei tendini correlati al trattamento con chinoloni. Ciò nonostante, in casi molto rari, dopo documentazione microbiologica dell’agente causale e valutazione del rapporto rischio/beneficio, la ciprofloxacina può essere prescritta a questi pazienti per il trattamento di talune infezioni gravi, particolarmente in caso di fallimento della terapia standard o di resistenza batterica, qualora i dati microbiologici possono giustificare l’impiego della ciprofloxacina. Tendiniti e rotture di tendine (in particolare, ma non solo, a carico del tendine di Achille), talvolta bilaterali, possono manifestarsi già entro 48 ore dopo l’inizio del trattamento con chinoloni e fluorochinoloni e sono state segnalate fino a diversi mesi dopo l’interruzione del trattamento (vedere sezione 4.8). Il rischio di tendinite e rottura di tendine è maggiore nei pazienti anziani, nei pazienti con compromissione renale, nei pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi e in quelli trattati contemporaneamente con corticosteroidi. Pertanto, l’uso concomitante di corticosteroidi deve essere evitato. Ai primi segni di tendinite (per es. gonfiore con dolore, infiammazione), il trattameno con lciprofloxacina deve essere interrotto e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. L’arto o gli arti devono essere adeguatamente trattati ( per es. immobilizzazione). I corticosteroidi non devono essere usati in presenza di segni di tendinopatia. Pazienti con miastenia grave La ciprofloxacina deve essere usata con cautela nei pazienti affetti da miastenia grave perché i sintomi si possono aggravare (vedere paragrafo 4.8). Fotosensibilità La ciprofloxacina può provocare reazioni di fotosensibilità. Durante il trattamento, i pazienti che assumono ciprofloxacina devono evitare l’esposizione diretta alla luce solare eccessiva o ai raggi ultravioletti (vedere paragrafo 4.8). ConvulsioniÈ noto che, come altri chinoloni, la ciprofloxacina provoca convulsioni o abbassa la soglia convulsiva. Sono stati riferiti casi di stato epilettico. La ciprofloxacina deve essere usata con cautela in pazienti con disturbi del SNC che possono essere predisposti a convulsioni. Se compaiono le convulsioni, il trattamento con ciprofloxacina deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.8). Neuropatia periferica Casi di polineuropatia sensoriale o sensitivo-motoria con conseguente parestesia, ipoestesia, disestesia o debolezza sono stati segnalati in pazienti trattati con chinoloni e fluorochinoloni. I pazienti in trattamento con ciprofloxacina devono essere avvisati di informare il medico prima di proseguire il trattamento qualora si manifestino sintomi di neuropatia quali dolore, bruciore,

12 formicolio, intorpidimento o debolezza, in modo da evitare l’insorgenza di una condizione potenzialmente irreversibile (vedere paragrafo 4.8). Reazioni psichiatriche Le reazioni psichiatriche possono verificarsi anche dopo la prima somministrazione di ciprofloxacina. In rari casi, la depressione o la psicosi possono evolvere in idee/pensieri suicidi che culminano in un tentativo di suicidio o in un suicidio completato. Se si verificano depressione, reazioni psicotiche, pensieri o comportamenti legati al suicidio, la ciprofloxacina deve essere interrotta. Disturbi cardiaci Si deve usare cautela quando si usano fluorochinoloni, inclusa ciprofloxacina, in pazienti con noti fattori di rischio per il prolungamento dell’intervallo QT, come, ad esempio: - sindrome congenita dell’intervallo QT allungato - uso concomitante di farmaci noti per prolungare l’intervallo QT (ad es. antiaritimici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici) - squilibri elettrolitici non compensati (ad es. ipokaliemia, ipomagnesemia) - patologie cardiache (ad es. insufficienza cardiaca, infarto miocardico, bradicardia) I pazienti anziani e le donne possono essere più sensibili ai medicinali che prolungano il QTc. Di conseguenza, in queste popolazioni, si deve prestare cautela quando si usano i fluorochinoloni, inclusa ciprofloxacina. (Vedere paragrafo 4.2 Anziani, e paragrafi 4.5, 4.8 e 4.9). Disglicemia Come con gli altri chinoloni, sono stati riportati dei disturbi della glicemia, compresa sia l’ipoglicemia che l’iperglicemia (vedere paragrafo 4.8), più spesso nei pazienti diabetici in trattamento con un farmaco antidiabetico orale (es. glibenclamide), o con insulina. Sono stati riportati dei casi di coma ipoglicemico. In tutti i pazienti diabetici viene, perciò, raccomandato un attento monitoraggio della glicemia. Apparato gastrointestinale L’insorgenza di diarrea grave e persistente durante o dopo il trattamento (anche a distanza di diverse settimane dal trattamento) può indicare la presenza di una colite da antibiotici (pericolosa per la vita, con possibile esito fatale), che va trattata immediatamente (vedere paragrafo 4.8). In questi casi, il trattamento con ciprofloxacina deve essere sospeso immediatamente e deve essere adottata una terapia appropriata. In questa situazione è controindicato l’uso di farmaci che inibiscono la peristalsi. Apparato renale ed urinario È stata segnalatala comparsa di cristalluria in associazione con l’uso di ciprofloxacina (vedere paragrafo 4.8). I pazienti in trattamento con ciprofloxacina devono essere ben idratati ed in tali pazienti deve essere evitata un’eccessiva alcalinità delle urine. Compromissione della funzione renale Poiché la ciprofloxacina viene escreta principalmente in forma immodificata per via renale, è necessario aggiustamento del dosaggio in pazienti con compromissione della funzione renale, come descritto nel paragrafo 4.2, per evitare un aumento delle reazioni avverse al farmaco per accumulo di ciprofloxacina.

Apparato epatobiliare Con l’uso di ciprofloxacina sono stati segnalati casi di necrosi epatica e di insufficienza epatica pericolose per la vita (vedere paragrafo 4.8). In caso di segni e sintomi di patologia epatica (quali anoressia, itterizia, urine scure, prurito o addome indolenzito), il trattamento deve essere interrotto. Deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi Con ciprofloxacina sono stati segnalati casi di reazioni emolitiche in pazienti affetti da deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi. La ciprofloxacina deve essere evitata in questi pazienti, a meno che non si consideri che il potenziale beneficio superi il possibile rischio. In questo caso, deve essere monitorata la potenziale insorgenza di emolisi. Resistenza Durante o successivamente al trattamento con ciprofloxacina, possono essere isolati i batteri che mostrano resistenza alla ciprofloxacina, con o senza superinfezione clinicamente apparente. Durante periodi estesi di trattamento e quando si trattano infezioni ospedaliere e/o infezioni causate dalle specie Staphylococcus e Pseudomonas può esserci particolare rischio di selezionare batteri resistenti alla ciprofloxacina. Citocromo P450 La ciprofloxacina inibisce il CYP1A2 causando così un aumento nelle concentrazioni sieriche di sostanze somministrate in concomitanza e metabolizzate da questo enzima (ad es. teofillina, clozapina, olanzapina, ropinirolo, tizanidina e duloxetina, agomelatina). Pertanto, i pazienti che assumono queste sostanze in concomitanza con ciprofloxacina devono essere attentamente monitorati per eventuali segni clinici di sovradosaggio, e può essere necessario determinare le concentrazioni sieriche (ad es. di teofillina) (vedere paragrafo 4.5). E’ controindicata la somministrazione concomitante di ciprofloxacina e tizanidina. Metotrexato L’uso concomitante di ciprofloxacina con metotrexato non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Interazione con i test L’attività in vitro della ciprofloxacina nei confronti del Mycobacterium tuberculosis può dare luogo a falsi negativi nei test batteriologici eseguiti sui campioni prelevati da pazienti in trattamento con ciprofloxacina. Disturbi visivi Se la visione risulta compromessa o si verificano altri effetti agli occhi, un oculista deve essere immediatamente consultato. Reazioni avverse al farmaco gravi, prolungate, disabilitanti e potenzialmente irreversibili. Casi molto rari di reazioni avverse al farmaco gravi, prolungate (con durata di mesi o anni), disabilitanti e potenzialmente irreversibili a carico di diversi sistemi dell’organismo, talvolta multipli (muscoloscheletrico, nervoso, psichiatrico e sensorio), sono stati segnalati in pazienti che ricevevano chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente dall’età e dai fattori di rischi

14 preesistenti. La somministrazione di ciprofloxacina deve essere interrotta immediatamente ai primi segni o sintomi di qualsiasi reazione avversa grave e i pazienti devono essere avvisati di consultare il medico prescrittore. Avvertenze sugli eccipienti Questo medicinale contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetti di altri medicinali sulla ciprofloxacina: Farmaci noti per prolungare l’intervallo QT Come altri fluorochinoloni, la ciprofloxacina deve essere usata con cautela nei pazienti trattati con farmaci noti per prolungare l’intervallo QT (ad es. antiaritmici della classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici) (vedere paragrafo 4.4). Formazione di complessi chelanti La somministrazione concomitante di ciprofloxacina (orale) e di farmaci contenenti cationi multivalenti e supplementi minerali (ad es. calcio, magnesio, alluminio, ferro), chelanti polimerici del fosfato (ad es. sevelamer o o carbonato di lantanio), sucralfato od antiacidi, e formulazioni altamente tamponate (ad es. compresse di didanosina), contenenti magnesio, alluminio o calcio, riduce l’assorbimento della ciprofloxacina. Di conseguenza, la ciprofloxacina deve essere somministrata 1-2 ore prima o almeno 4 ore dopo l’assunzione di questi preparati. Tali restrizioni d’uso non si applicano agli antiacidi appartenenti alla classe degli H2antagonisti. Alimenti e latticini Il calcio assunto con gli alimenti durante i pasti non influenza in modo significativo l’assorbimento. Tuttavia, deve essere evitata la somministrazione concomitante a digiuno di ciprofloxacina con latte e derivati o bevande arricchite con sali minerali (ad es. latte, yogurt, succo d’arancia addizionato di calcio), poiché l’assorbimento della ciprofloxacina può ridursi. Probenecid: Il probenecid interferisce con l’escrezione renale della ciprofloxacina. La somministrazione concomitante di probenecid e ciprofloxacina determina un aumento delle concentrazioni sieriche di ciprofloxacina.

Metoclopramide La metoclopramide accelera l’assorbimento di ciprofloxacina (orale) portando ad una diminuzione del tempo per raggiungere il picco plasmatico. Non sono stati osservati effetti sulla biodisponibilità di ciprofloxacina. Omeprazolo La somministrazione concomitante di ciprofloxacina e di medicinali contenenti omeprazolo provoca una leggera riduzione della Cmax e dell’AUC di ciprofloxacina. Effetti della ciprofloxacina su altri medicinali: Tizanidina La tizanidina non deve essere somministrata insieme con la ciprofloxacina (vedere paragrafo 4.3). In uno studio clinico in volontari sani, si è osservato un incremento nella concentrazione sierica della tizanidina (incremento della Cmax di 7 volte, intervallo da 4 a 21 volte; incremento dell’AUC di 10 volte, intervallo da 6 a 24 volte) somministrata in concomitanza con ciprofloxacina. L’incremento delle concentrazioni sieriche di tizanidina è associato ad un effetto ipotensivo e sedativo potenziato. Metotrexato Il trasporto tubulare renale del metotrexato può essere inibito dalla somministrazione concomitante di ciprofloxacina, con conseguente potenziale incremento dei livelli plasmatici di metotrexato ed aumento del rischio di reazioni tossiche associate al metotrexato. L’uso concomitante non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Teofillina La somministrazione concomitante di ciprofloxacina e teofillina può causare un aumento indesiderato della concentrazione plasmatica di teofillina. Questo può dar luogo alla comparsa di effetti indesiderati teofillina-indotti che, in casi rari, possono mettere il paziente in pericolo di vita o risultare fatali. Durante la somministrazione concomitante di teofillina, devono essere controllate le concentrazioni plasmatiche e la dose di teofillina deve essere adeguatamente ridotta (vedere paragrafo 4.4). Altri derivati della xantina In seguito alla somministrazione concomitante di ciprofloxacina e caffeina o pentoxifillina (oxpentifillina), è stato osservato un incremento nelle concentrazioni sieriche di questi derivati della xantina. Fenitoina La somministrazione concomitante di ciprofloxacina e fenitoina può dar luogo ad un incremento o ad una riduzione dei livelli sierici di fenitoina; si raccomanda pertanto di monitorare i livelli sierici del medicinale.

Ciclosporina Quando si somministrano contemporaneamente ciprofloxacina e medicinali contenenti ciclosporina si osserva un incremento transitorio della concentrazione di creatinina plasmatica. Pertanto, in questi pazienti le concentrazioni di creatinina plasmatica devono essere controllate regolarmente (2 volte alla settimana). Antagonisti della vitamina K La somministrazione concomitante di ciprofloxacina e antagonisti della vitamina K può aumentare il loro effetto anticoagulante. Il rischio può variare in funzione dell’infezione di base, dell’età e delle condizioni generali del paziente, cosicchè il contributo della ciprofloxacina all’incremento dell’INR (rapporto internazionale standardizzato) risulta difficile da valutare. L’INR deve essere monitorato frequentemente durante e immediatamente dopo la somministrazione concomitante di ciprofloxacina con un antagonista della vitamina K (ad es. warfarin, acenocumarolo, fenprocumone o fluindione). Duloxetina In studi clinici, è stato dimostrato che l’uso concomitante di duloxetina con forti inibitori dell’isoenzima 1A2 del CYP450, come la fluvoxamina, può provocare un aumento dell’AUC e della Cmax della duloxetina. Sebbene non siano disponibili dati clinici su una possibile interazione con ciprofloxacina, si possono prevedere effetti simili in caso di somministrazione concomitante (vedere paragrafo 4.4). Ropinirolo In uno studio clinico è stato dimostrato che l’uso concomitante di ropinirolo e ciprofloxacina, un moderato inibitore dell’isoenzima 1A2 del CYP450, provoca un incremento della Cmax e dell’AUC del ropinirolo del 60% e dell’84%, rispettivamente. Si raccomanda di monitorare l’insorgenza di effetti indesiderati indotti dal ropinirolo e di adattare opportunamente il dosaggio durante e immediatamente dopo la somministrazione concomitante con ciprofloxacina (vedere paragrafo 4.4). Lidocaina In soggetti sani è stato dimostrato che l’uso concomitante di ciprofloxacina con medicinali contenenti lidocaina, un inibitore moderato dell’isoenzima 1A2 del CYP450, riduce la clearance della lidocaina somministrata per via endovenosa del 22%. Sebbene il trattamento con lidocaina sia ben tollerato, è possibile che si verifichi un’interazione con ciprofloxacina associata con effetti indesiderati dopo somministrazione concomitante. Clozapina In seguito alla somministrazione concomitante di 250 mg di ciprofloxacina e clozapina per 7 giorni, si è osservato un incremento delle concentrazioni sieriche di clozapina e di Ndesmetilclozapina, rispettivamente, del 29% e del 31%. Si consiglia di sorvegliare il paziente e di adattare opportunamente il dosaggio della clozapina durante e immediatamente dopo la somministrazione concomitante con ciprofloxacina (vedere paragrafo 4.4). Sildenafi

In soggetti sani, dopo somministrazione orale di 50 mg in concomitanza con 500 mg di ciprofloxacina, la Cmax e l’AUC di sildenafil sono aumentati di circa il doppio. Pertanto si deve prestare particolare cautela quando si prescrive ciprofloxacina in concomitanza con sildenafil, tenendo in considerazione i rischi ed i benefici. Agomelatina Negli studi clinici è stato dimostrato che la fluvoxamina, in qualità di forte inibitore del CYP450 isoenzima 1A2, inibisce marcatamente il metabolismo di agomelatina con conseguente esposizione all’agomelatina di 60 volte maggiore. Anche se non sono disponibili dati clinici per una possibile interazione con ciprofloxacina, un moderato inibitore del CYP450 1A2, si possono prevedere effetti simili durante una concomitante somministrazione (vedere citocromo P450' nella sezione 4.4). Zolpidem La co-somministrazione di ciprofloxacina può aumentare i livelli ematici di zolpidem, non è raccomandato l'uso concomitante.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati disponibili sulla somministrazione di ciprofloxacina nelle donne in gravidanza non indicano un effetto teratogeno o una tossicità feto/neonatale della ciprofloxacina. Gli studi sugli animali non hanno dimostrato effetti dannosi diretti o indiretti in termini di tossicità riproduttiva. Negli animali esposti ai chinoloni in età giovanile e nel periodo prenatale, sono stati osservati effetti sulla cartilagine immatura, perciò non si può escludere che il farmaco possa danneggiare la cartilagine articolare nell’organismo umano non ancora sviluppato o nel feto (vedere paragrafo 5.3). Come misura precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Ciprofloxacina Accord in gravidanza. Allattamento La ciprofloxacina viene escreta nel latte materno. A causa del possibile rischio di danno articolare, la ciprofloxacina non deve essere utilizzata durante l’allattamento.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

A causa dei suoi effetti neurologici, la ciprofloxacina può influenzare i tempi di reazione in maniera tale da compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse al farmaco (ADR) più comunemente segnalate sono nausea e diarrea. Le ADR segnalate con ciprofloxacina (terapia orale, endovenosa e sequenziale) nell’ambito delle sperimentazioni cliniche e durante la fase post marketing sono elencate di seguito, classificate per frequenza. L’analisi di frequenza tiene conto dei dati derivati sia dalla somministrazione orale sia dalla somministrazione endovenosa di ciprofloxacina.

Classificazione per sistemi ed organi Comune (da ≥ 1/100 a <1/10) Non comune (da ≥ <1/100) Raro (da ≥ 1/10.000 a <1/1000) Molto raro (< Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Infezioni ed infestazioni Superinfezi onimicotich e Patologie del sistema emolinfopoietic o Eosinofilia Leucopenia Anemia Neutropenia Leucocitosi Trombocitope nia Trombocitosi Anemia emolitica Agranulocit osi Pancitopeni a (pericolosa per la vita) Depression e midollare (pericolosa per la vita) Disturbi del sistema immunitario Reazione allergica Edema allergico/ angioedema Reazione anafilattica Shock anafilattico (pericoloso per la vita) (vedere paragrafo 4.4) Reazione similmalattia da siero Disturbi del metabolismo e della nutrizione Diminuzion e appetito Iperglicemia Ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4) Coma Ipoglicemico (vedere paragrafo 4.4

Classificazione per sistemi ed organi Comune (da ≥ 1/100 a <1/10) Non comune (da ≥ <1/100) Raro (da ≥ 1/10.000 a <1/1000) Molto raro (< Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Disturbi psichiatrici⃰ Iperattività psicomotori a / agitazione Confusione e disorientament o Reazione ansiosa Alterazione dell’attività onirica Depressione (potenzialment e culminante in ideazioni suicidarie/ pensieri o tentativi di suicidio e suicidio) (vedere paragrafo 4.4) Allucinazioni Reazioni psicotiche (potenzialm ente culminanti in ideazioni suicidarie / pensieri suicidari o tentativi di suicidio e suicidio) (vedere paragrafo 4.4) Mania, compresa ipomania Patologie del sistema nervoso ⃰ Cefalea Capogiri Disturbi del sonno Disturbi del gusto Parestesia e disestesia Ipoestesia Tremore Convulsioni (incluso stato epilettico) (vedere paragrafo 4.4) Vertigini Emicrania Alterazione della coordinazio ne Disturbi della deambulazi one Disturbi del nervo olfattivo Ipertension e endocranica e pseudotum or cerebri Neuropatia periferica e polineuropatia (vedere paragrafo 4.4) Patologie dell’occhio⃰ Disturbi della vista (ad es. diplopia) Alterazione della percezione cromatic

Classificazione per sistemi ed organi Comune (da ≥ 1/100 a <1/10) Non comune (da ≥ <1/100) Raro (da ≥ 1/10.000 a <1/1000) Molto raro (< Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Patologie dell’orecchio e del labirinto⃰ Tinnito Perdita dell’udito/ alterazione dell’udito Patologie cardiache** Tachicardia Aritmia ventricolare e torsione di punta (riferite soprattutto in pazienti con fattori di rischio per il prolungamento QT), ECG con QT prolungato (vedere paragrafi 4.4 e 4.9) Patologie vascolari** Vasodilatazion e Ipotensione Sincope Vasculite Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea (compresa asma) Patologie gastrointestina li Nausea Diarrea Vomito Dolori gastrointest ina-li e addominali Dispepsia Flatulenza Colite associata a terapia antibiotica (molto raramente con possibile esito fatale) (vedere paragrafo 4.4) Pancreatit

Classificazione per sistemi ed organi Comune (da ≥ 1/100 a <1/10) Non comune (da ≥ <1/100) Raro (da ≥ 1/10.000 a <1/1000) Molto raro (< Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Patologie epatobiliari Incremento dei livelli delle transaminas i Incremento della bilirubina Compromissio ne epatica Ittero colestatico Epatite Necrosi epatica (che evolve molto raramente ad insufficienz a epatica pericolosa per la vita) (vedere paragrafo 4.4) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Prurito Orticaria Reazioni di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.4) Petecchie Eritema multiforme Eritema nodoso Sindrome di StevensJohnson (potenzialm ente pericolosa per la vita) Necrolisi epidermica tossica (potenzialm ente pericolosa per la vita) Pustolosi Esantematica acuta Generalizzata (AGEP) Reazione al farmaco con Eosinofilia e Sintomi Sistemici (sindrome DRESS)

Classificazione per sistemi ed organi Comune (da ≥ 1/100 a <1/10) Non comune (da ≥ <1/100) Raro (da ≥ 1/10.000 a <1/1000) Molto raro (< Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Patologie del sistema muscoloschelet rico connettivo⃰ Dolore muscolosch ele-trico (ad es. dolore alle estremità, dolore lombare, dolore toracico) Artralgia Mialgia Artrite Aumentato tono muscolare e crampi Debolezza muscolare Tendinite Rottura di tendine (prevalente mente del tendine di Achille) (vedere paragrafo 4.4) Esacerbazio ne dei sintomi di miastenia grave (vedere paragrafo 4.4) Patologie renali e urinarie Compromis sione renale Insufficienza renale Ematuria Cristalluria (vedere paragrafo 4.4) Nefrite tubulointerstiziale Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazio ne ⃰ Astenia Febbre Edema Sudorazione (iperidrosi) Esami diagnostici Incremento della fosfatasi alcalina nel sangue Incremento dell’amilasi Incremento del rapporto standardizzato internazionale (in pazienti trattati con antagonisti della vitamina K)

Classificazione per sistemi ed organi Comune (da ≥ 1/100 a <1/10) Non comune (da ≥ <1/100) Raro (da ≥ 1/10.000 a <1/1000) Molto raro (< Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Disturbi endocrini ⃰ Sindrome da Inappropriata Secrezione dell’Ormone Antidiuretico (SIADH) *Casi molto rari di reazioni al farmaco gravi, prolungate (con durata di mesi o anni), disabilitanti e potenzialmente irreversibili a carico di diversi sistemi dell’organismo, talvolta multipli (incluse reazioni quali tendinite, rottura di tendine, artralgia, dolore gli arti, disturbi della deambulazione, neuropatie associate a parestesia, depressione, affaticamento, compromissione della memoria, disturbi del sonno e alterazione dell’udito, della vista, del gusto e dell’olfatto), sono stati segnalati in associazione con l’uso di chinoloni e fluorochinoloni , in alcuni casi indipendentemente da fattori di rischio preesistenti (vedere paragrafo 4.4). **Casi di aneurisma e dissezione dell’aorta, talvolta complicati da rottura (anche fatale), e di rigurgito/incompetenza di una delle valvole cardiache sono stati osservati in pazienti trattati con fluorochinoloni (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica L’incidenza di artropatia (artralgia, artrite), menzionata sopra, si riferisce a dati raccolti negli studi negli adulti. Nei bambini l’artropatia è di riscontro comune (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta direttamente tramite Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

È stato riferito che un sovradosaggio di 12 g ha dato luogo a lievi sintomi di tossicità. È stato riferito che un sovradosaggio acuto di 16 g ha causato insufficienza renale acuta. I sintomi del sovradosaggio consistono in capogiri, tremore, cefalea, stanchezza, convulsioni, allucinazioni, confusione, malessere addominale, compromissione renale ed epatica, cristalluria ed ematuria. È stata segnalata tossicità renale reversibile. Oltre alle consuete misure d’emergenza, ad es. svuotamento ventricolare seguito da somministrazione di carbone attivo, si raccomanda di monitorare la funzione renale, incluso il pH urinario e acidificare, se necessario, acidificando le urine per prevenire la cristalluria. Si devon

24 mantenere i pazienti ben idratati. Antiacidi contenenti calcio o magnesio possono in teoria ridurre l’assorbimento di ciprofloxacina in caso di sovradosaggio. Soltanto una quantità ridotta di ciprofloxacina (<10%) viene eliminata con l’emodialisi o la dialisi peritoneale. Nel caso di sovradosaggio, deve essere implementato un trattamento sintomatico. A causa della possibilità di prolungamento dell’intervallo QT è necessario effettuare il monitoraggio dell’ECG.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Fluorochinoloni Codice ATC: J01MA02 Meccanismo d’azione: L’azione battericida della ciprofloxacina, in quanto agente antibatterico fluorochinolonico, è il risultato dell’inibizione della topoisomerasi di tipo II (DNA-girasi) e della topoisomerasi di tipo IV, necessarie per i processi di replicazione, trascrizione, riparazione e ricombinazione del DNA batterico. Relazione farmacocinetica / farmacodinamica: L’efficacia dipende soprattutto dal rapporto fra concentrazione sierica massima (Cmax) e concentrazione minima inibente (MIC) della ciprofloxacina per un batterio patogeno e dal rapporto fra area sottesa alla curva (AUC) e MIC. Meccanismo di resistenza: In vitro la resistenza alla ciprofloxacina può essere acquisita attraverso un processo per stadi successivi, permutazioni a livello del sito bersaglio, nella DNA-girasi e nella topoisomerasi IV, da cui risulta un variabile grado di resistenza crociata tra la ciprofloxacina e gli altri fluorochinoloni. Singole mutazioni possono non risultare in resistenza clinica, ma mutazioni multiple generalmente danno luogo a resistenza clinica a gran parte o a tutti i principi attivi appartenenti alla classe. Impermeabilità e/o meccanismi di resistenza della pompa di efflusso al principio attivo possono avere un effetto variabile sulla sensibilità ai fluorochinoloni, in funzione delle proprietà fisicochimiche dei diversi principi attivi della classe e dell’affinità dei sistemi di trasporto per ogni principio attivo. Tutti i meccanismi di resistenza in vitro sono comunemente osservati negli isolati clinici. I meccanismi di resistenza che inattivano altri antibiotici, come le barriere alla penetrazione (comune nello Pseudomonas aeruginosa) ed i meccanismi di efflusso possono influenzare sulla sensibilità alla ciprofloxacina. È stata osservata resistenza mediata da plasmidi codificata da geni qnr. Spettro di attività antibatterica: I “breakpoint” separano i ceppi sensibili da quelli con sensibilità intermedia e questi ultimi dai ceppi resistenti: Valori soglia dei test di suscettibilit

I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibente) per i test di suscettibilità sono stati stabiliti dal Comitato europeo sui test di suscettibilità antimicrobica (EUCAST) per ciprofloxacina e sono elencati al seguente indirizzo: <https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx>. La prevalenza di resistenza acquisita, per specie selezionate, può variare sia nelle diverse aree geografiche che nel tempo ed è opportuno conoscere i dati locali di resistenza, in particolare per il trattamento di infezioni gravi. Se necessario, si deve ricorrere al parere di un esperto laddove la prevalenza locale di resistenza sia tale da rendere discutibile l’utilità dell’agente per lo meno in certi tipi di infezioni. Classificazioni delle specie rilevanti sulla base della sensibilità alla ciprofloxacina (per le specie Streptococcus, vedere paragrafo 4.4). SPECIE COMUNEMENTE SENSIBILI Microrganismi aerobi Gram-positivi Bacillus anthracis (1) Microrganismi aerobi Gram-negativi Aeromonas spp. Brucella spp. Citrobacter koseri Francisella tularensis Haemophilus ducreyi Hemophilus influenzae* Legionella spp. Moraxella catarrhalis* Neisseria meningitidis Pasteurella spp. Salmonella spp.* Shigella spp.* Vibrio spp. Yersinia pesti

Microrganismi anaerobi Mobiluncus Altri microrganismi Chlamydia trachomatis ($) Chlamydia pneumoniae ($) Mycoplasma hominis ($) Mycoplasma pneumoniae ($) SPECIE PER LE QUALI LA RESISTENZA ACQUISITA PUÒ COSTITUIRE UN PROBLEMA Microrganismi aerobi Gram-positivi Enterococcus faecalis ($) Staphylococcus spp. *(2) Microrganismi anaerobi Gram-negativi Acinetobacter baumannii + Burkholderia cepacia +* Campylobacter spp. + * Citrobacter freundii* Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae* Escherichia coli* Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae* Morganella morganii* Neisseria gonorrhoeae* Proteus mirabilis* Proteus vulgaris* Providencia spp. Pseudomonas aeruginosa* Pseudomonas fluorescens Serratia marcescens*

Microrganismi anaerobi Peptostreptococcus spp. Propionibacterium acnes ORGANISMI DI PER SÉ RESISTENTI Microrganismi aerobi Gram-positivi Actinomyces Enteroccus faecium Listeria monocytogenes Microrganismi aerobi Gram-negativi Stenotrophomonas maltophilia Microrganismi anaerobi Eccetto quelli sopraccitati Altri microrganismi Mycoplasma genitalium Ureaplasma urealitycum * L’efficacia clinica è stata dimostrata per gli isolati sensibili nelle indicazioni cliniche approvate + Tasso di resistenza 50% in uno o più paesi dell’Unione Europea ($): Sensibilità intermedia in assenza di meccanismi di resistenza acquisiti (1): Sono stati condotti studi sperimentali in animali infetti da inalazione di spore di Bacillus anthracis; questi studi mostrano che gli antibiotici iniziati precocemente dopo l’esposizione impediscono l’insorgenza della patologia se il trattamento viene proseguito fino alla riduzione del numero di spore nell’organismo al di sotto della dose infettiva. L’impiego nell’uomo è raccomandato principalmente sulla base di dati di sensibilità in vitro e di dati sperimentali negli animali, assieme a qualche dato limitato sull’uomo. Un trattamento di due mesi con ciprofloxacina orale alla dose di 500 mg 2 volte al giorno, è considerato efficace nel prevenir

28 l’infezione nell’uomo adulto. Il medico deve fare riferimento ai documenti ufficiali nazionali e/o internazionali sul trattamento dell’antrace. (2): Lo S. Aureus meticillino-resistente esprime molto comunemente resistenza crociata ai fluorochinoloni. Il tasso di resistenza alla meticillina è di 20-50% circa fra tutte le specie di stafilococchi ed è in genere più elevato negli isolati nosocomiali.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento In seguito a somministrazione orale in dose singola di una compressa di ciprofloxacina 250 mg, 500 mg e 750 mg, la ciprofloxacina viene assorbita rapidamente ed ampiamente, soprattutto a livello dell’intestino tenue, e raggiungendo concentrazioni sieriche di picco dopo 1-2 ore. Dosi single di 100-750 mg hanno dato luogo a concentrazioni sieriche massime (Cmax) dosedipendenti comprese tra 0,56 e 3,7 mg/l. Le concentrazioni sieriche crescono in modo proporzionale per dosi fino a 1000 mg. La biodisponibilità assoluta è pari a 70-80% circa. Una dose orale di 500 mg somministrata ogni 12 ore produce un’area sottesa alla curva concentrazione-tempo (AUC) equivalente a quella prodotta da un’infusione endovenosa di 400 mg di ciprofloxacina, somministrata in 60 minuti ogni 12 ore. Distribuzione Il legame della ciprofloxacina alle proteine plasmatiche è basso (20-30%). La ciprofloxacina è presente nel plasma in gran parte in forma non ionizzata ed ha un grande volume di distribuzione allo stato stazionario, pari a 2-3 l/kg di peso corporeo. La ciprofloxacina raggiunge elevate concentrazioni in una varietà di tessuti come il polmone (fluido epiteliale, macrofagi alveolari, tessuto bioptico), i seni paranasali, le lesioni infiammatorie (fluido di bolla da cantaridi) e l’apparato urogenitale (urine, prostata, endometrio), dove vengono raggiunte concentrazioni totali superiori a quelle plasmatiche. Biotrasformazione Sono state riscontrate basse concentrazioni di quattro metaboliti, identificati come desetilenciprofloxacina (M1), sulfociprofloxacina (M2), ossociprofloxacina (M3) e formilciprofloxacina (M4). I metaboliti mostrano attività antibatterica in vitro ma inferiore a quella del composto progenitore. La ciprofloxacina è un moderato inibitore degli isoenzimi 1A2 del CYP 450. Eliminazione La ciprofloxacina è prevalentemente escreta in forma immodificata per via renale e, in misura minore, per via fecale. L’emivita di eliminazione dal siero in soggetti con funzionalità renale normale è di circa 4-7 ore. Escrezione di ciprofloxacina (% della dose) Somministrazione orale Urina Feci Ciprofloxacina 44,7 25,0

Metaboliti (M1-M4) 11,3 7,5 La clearance renale è compresa tra 180 e 300 ml/kg/h e la clearance corporea totale è fra 480 e 600 ml/kg/h. La ciprofloxacina va incontro sia a filtrazione glomerulare che a secrezione tubulare. Una grave compromissione della funzionalità renale determina un aumento dell’emivita della ciprofloxacina, che può raggiungere le 12 ore. La clearance non renale della ciprofloxacina è dovuta prevalentemente a secrezione transintestinale attiva e al metabolismo. L’1% della dose è escreto per via biliare. La ciprofloxacina è presente nella bile in concentrazioni elevate. Pazienti pediatrici I dati farmacocinetici nei pazienti pediatrici sono limitati. In uno studio condotto nei bambini, la Cmax e l’AUC non sono risultate dipendenti dall’età (oltre l’anno di età). Non si è osservato un incremento apprezzabile nella Cmax e nell’AUC in seguito a somministrazione multiple (10 mg/kg tre volte al giorno). In10 bambini con grave sepsi, la Cmax era pari a 6,1 mg/l (intervallo 4,68,3 mg/l) dopo un’infusione endovenosa di un’ora di 10 mg/kg nei bambini di età inferiore all’anno, mentre nei bambini di età compresa tra 1 e 5 anni era pari a 7,2 mg/l (intervallo 4,7 – 11,8 mg/l). I valori di AUC erano, nei rispettivi gruppi di età, pari a 17,4 mg*h/l (intervallo 11,8 -32,0 mg*h/l) e 16,5 mg*h/l (intervallo 11,0 – 23,8 mg*h/l). Questi valori sono compresi nell’intervallo riscontrato negli adulti alle dosi terapeutiche. Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione su pazienti pediatrici con diverse infezioni, l’emivita media attesa nei bambini è di circa 4-5ore e la biodisponibilità della sospensione orale varia dal 50 all’80%.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dose singola, tossicità a dosi ripetute, potenziale cancerogeno o tossicità della riproduzione. Come molti altri chinoloni, la ciprofloxacina è fototossica negli animali a livelli di esposizione che hanno rilevanza clinica. I dati sulla fotomutagenicità/fotocancerogenicità mostrano un debole effetto fotomutageno o fotocancerogeno della ciprofloxacina in vitro ed in esperimenti animali. Questo effetto è paragonabile a quello di altri inibitori della girasi. Tollerabilità articolare: Come è noto anche per gli altri inibitori della girasi, la ciprofloxacina provoca danno alle grandi articolazioni portanti negli animali in accrescimento. L’entità del danno alle cartilagini varia in funzione dell’età, della specie e della dose e può essere ridotto scaricando le articolazioni. Gli studi sugli animali maturi (ratto, cane) non hanno messo in evidenza lesioni alle cartilagini. In uno studio in cani beagle giovani, la ciprofloxacina, dopo due settimane di trattamento a dosi terapeutiche ha provocato gravi alterazioni articolari, ancora visibili dopo 5 mesi.

6. Informazioni farmaceutiche

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6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa: Croscarmellosa sodica Cellulosa microcristallina Povidone Magnesio stearato Rivestimento della compressa: Ipromellosa Lattosio monoidrato Titanio diossido (E 171) Macrogol Sodio citrato diidrato (E331 iii)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Ciprofloxacina 250mg / 500 mg / 750 mg compresse rivestite con film sono confezionate in blister in PVC/Alluminio. Dimensioni delle confezioni:6, 10, 12, 14, 16, 20, 28, 30, 50 e 100 compresse in blister. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta 08039-Barcelona, Spagna

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

041019011 – 250 mg compresse rivestite con film, 10 compresse in blister PVC/Al

31 041019023 – 250 mg compresse rivestite con film, 14 compresse in blister PVC/Alu 041019035 – 250 mg compresse rivestite con film, 20 compresse in blister PVC/Alu 041019047 – 250 mg compresse rivestite con film, 28 compresse in blister PVC/Alu 041019050 – 250 mg compresse rivestite con film, 30 compresse in blister PVC/Alu 041019062 – 250 mg compresse rivestite con film, 50 compresse in blister PVC/Alu 041019074 – 250 mg compresse rivestite con film, 100 compresse in blister PVC/Alu 041019086 – 500 mg compresse rivestite con film, 100 compresse in blister PVC/Alu 041019098 – 500 mg compresse rivestite con film, 50 compresse in blister PVC/Alu 041019100 – 500 mg compresse rivestite con film, 30 compresse in blister PVC/Alu 041019112 – 500 mg compresse rivestite con film, 28 compresse in blister PVC/Alu 041019124 – 500 mg compresse rivestite con film, 20 compresse in blister PVC/Alu 041019136 – 500 mg compresse rivestite con film, 14 compresse in blister PVC/Alu 041019148 – 500 mg compresse rivestite con film, 10 compresse in blister PVC/Alu 041019151 – 750 mg compresse rivestite con film, 10 compresse in blister PVC/Alu 041019163 – 750 mg compresse rivestite con film, 14 compresse in blister PVC/Alu 041019175 – 750 mg compresse rivestite con film, 20 compresse in blister PVC/Alu 041019187 – 750 mg compresse rivestite con film, 28 compresse in blister PVC/Alu 041019199 – 750 mg compresse rivestite con film, 30 compresse in blister PVC/Alu 041019201 – 750 mg compresse rivestite con film, 50 compresse in blister PVC/Alu 041019213 – 750 mg compresse rivestite con film, 100 compresse in blister PVC/Alu 041019225 – 250 mg compresse rivestite con film, 6 compresse in blister PVC/Alu 041019237 – 500 mg compresse rivestite con film, 6 compresse in blister PVC/Alu 041019249 – 750 mg compresse rivestite con film, 6 compresse in blister PVC/Alu 041019252 – 750 mg compresse rivestite con film, 12 compresse in blister PVC/Alu 041019264 – 500 mg compresse rivestite con film, 12 compresse in blister PVC/Alu 041019276 – 250 mg compresse rivestite con film, 12 compresse in blister PVC/Alu 041019288 – 250 mg compresse rivestite con film, 16 compresse in blister PVC/Alu 041019290 – 500 mg compresse rivestite con film, 16 compresse in blister PVC/Alu 041019302 – 750 mg compresse rivestite con film, 16 compresse in blister PVC/Alu

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo

DELL’AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 4 Settembre 2012 Data del rinnovo più recente: 14 Giugno 2018 10 DATA DI REVISIONE DEL TESTO Maggio 2025