BIBECFO

1. Denominazione del medicinale

BIBECFO 200 microgrammi/6 microgrammi per erogazione soluzione pressurizzata per inalazione.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni erogazione predosata (dalla valvola dosatrice) contiene: 200 microgrammi di beclometasone dipropionato e 6 microgrammi di formoterolo fumarato diidrato. Ciò equivale ad una dose erogata (dal boccaglio) di 169,2 microgrammi di beclometasone dipropionato e 5,0 microgrammi di formoterolo fumarato diidrato. Eccipiente con effetti noti: Questo medicinale contiene 9 mg di alcol (etanolo) per erogazione (dalla valvola dosatrice). Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione pressurizzata per inalazione. Soluzione da incolore a giallastra.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

BIBECFO è indicato nel trattamento regolare dell’asma quando l’uso di un prodotto di associazione (corticosteroide per via inalatoria e beta2-agonista a lunga durata d’azione) è appropriato: − in pazienti non adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e beta2agonisti per via inalatoria a rapida azione usati “al bisogno” oppure − in pazienti che sono già adeguatamente controllati sia con corticosteroidi per via inalatoria che con beta2-agonisti a lunga durata d’azione. BIBECFO è indicato negli adulti.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia BIBECFO non è indicato per il trattamento iniziale dell’asma. Il dosaggio dei componenti di BIBECFO è individuale e deve essere adattato in relazione alla gravità della malattia. Ciò deve essere preso in considerazione non solo quando si inizia il trattamento con prodotti di associazione, ma anche quando il dosaggio viene modificato. Se un singolo paziente dovesse aver bisogno di una associazione di dosi diversa da quelle disponibili con l’associazione nell’inalatore, si dovrebbero prescrivere le dosi appropriate di beta2-agonisti e/o corticosteroidi in inalatori separati. Il beclometasone dipropionato presente in BIBECFO è caratterizzato da una distribuzione di particelle extrafini tale da determinare un effetto più potente delle formulazioni di beclometasone dipropionato con una distribuzione di particelle non extrafini (100 microgrammi di beclometason

2 dipropionato extrafine sono equivalenti a 250 microgrammi di beclometasone dipropionato in formulazione non extrafine). Pertanto, la dose giornaliera totale di beclometasone dipropionato somministrata mediante BIBECFO deve essere inferiore alla dose giornaliera totale di beclometasone dipropionato somministrata mediante una formulazione di beclometasone dipropionato non extrafine. Si deve tenere conto di questo quando un paziente passa da una formulazione di beclometasone dipropionato non extrafine a BIBECFO; la dose di beclometasone dipropionato deve essere inferiore e sarà necessario adattarla alle necessità individuali del paziente. Dosaggio raccomandato per adulti dai 18 anni in su Due inalazioni due volte al giorno. La dose giornaliera massima è di 4 inalazioni. BIBECFO 200/6 microgrammi deve essere usato solo nella terapia di mantenimento. Un dosaggio inferiore (beclometasone dipropionato/formoterolo 100/6 microgrammi) è disponibile per la terapia di mantenimento e al bisogno. I pazienti devono essere informati di avere sempre a disposizione l’altro broncodilatatore a breve durata d’azione per l’uso al bisogno. I pazienti devono essere controllati regolarmente dal medico, in modo da garantire che il dosaggio di BIBECFO rimanga ottimale e che sia modificato solo su consiglio del medico. Il dosaggio deve essere aggiustato alla dose più bassa sufficiente a mantenere un efficace controllo dei sintomi. Una volta ottenuto il controllo a lungo termine dei sintomi con il dosaggio più basso raccomandato, allora come fase successiva si può provare la somministrazione del solo corticosteroide inalatorio. BIBECFO 200/6 microgrammi non deve essere utilizzato per la riduzione graduale della terapia regolare (step-down); a questo scopo è disponibile un dosaggio inferiore di beclometasone dipropionato/formoterolo nello stesso inalatore (beclometasone dipropionato/formoterolo 100/6 microgrammi). I pazienti devono essere informati di assumere BIBECFO tutti i giorni, anche quando sono asintomatici. Dosaggio raccomandato per bambini e adolescenti al di sotto di 18 anni BIBECFO non deve essere usato in bambini e adolescenti al di sotto di 18 anni Gruppi speciali di pazienti: Non è necessario modificare il dosaggio nei pazienti anziani. Non ci sono dati disponibili sull’uso di beclometasone dipropionato/formoterolo in pazienti con compromissione renale o epatica (vedere paragrafo 5.2). Modo di somministrazione BIBECFO è per uso inalatorio. Per assicurare una corretta somministrazione del medicinale, un medico o un altro operatore sanitario deve mostrare al paziente come utilizzare correttamente l’inalatore. L’uso corretto dell’inalatore predosato pressurizzato è essenziale per il successo del trattamento. Si deve consigliare al paziente di leggere attentamente il Foglio Illustrativo e seguire le istruzioni descritte nel Foglio Illustrativo. L’inalatore di BIBECFO è provvisto di un contatore di dosi sulla parte posteriore dell’erogatore, ch

3 indica il numero di dosi rimaste. Ogni volta che il paziente preme la bomboletta, viene erogata una dose di medicinale e il contatore di dosi scala quindi di un numero. I pazienti devono essere avvertiti di non far cadere l’inalatore, poiché ciò può causare l’attivazione della numerazione a scalare del contatore di dosi. Verifica del funzionamento dell’inalatore Prima di utilizzare l'inalatore per la prima volta o se l'inalatore non è stato utilizzato per 14 giorni o più, il paziente deve rilasciare un'erogazione a vuoto per assicurarsi che l'inalatore funzioni propriamente. Dopo avere testato l’inalatore per la prima volta, nel contatore deve apparire il numero 120. Uso dell’inalatore Se l’inalatore è stato esposto a un freddo estremo, i pazienti devono riscaldarlo con le mani per qualche minuto prima di usarlo. L’inalatore non deve essere mai riscaldato con mezzi artificiali. Quando possibile i pazienti devono stare in piedi o seduti in posizione eretta nel momento in cui effettuano l’inalazione dall’inalatore. 1. I pazienti devono rimuovere il cappuccio protettivo dal boccaglio e controllare che il boccaglio sia pulito e privo di polvere e sporcizia o di qualsiasi altro oggetto estraneo. 2. I pazienti devono espirare il più lentamente e profondamente possibile. 3. I pazienti devono tenere la bomboletta verticalmente, con il corpo dell’erogatore all’insù, e quindi collocare le labbra attorno al boccaglio senza addentarlo. 4. Contemporaneamente, i pazienti devono inspirare lentamente e profondamente attraverso la bocca. Dopo aver iniziato ad inspirare, devono premere sulla parte alta dell’inalatore per erogare una dose. 5. I pazienti devono trattenere il respiro il più a lungo possibile e alla fine devono togliere l’inalatore dalla bocca ed espirare lentamente. I pazienti non devono espirare nell’inalatore. Per l’erogazione di un’ulteriore dose, i pazienti devono mantenere l’inalatore in posizione verticale per circa mezzo minuto e ripetere i passaggi da 2 a 5. IMPORTANTE: I pazienti non devono eseguire i passaggi da 2 a 5 troppo velocemente. Dopo l’uso, i pazienti devono richiudere l’inalatore con il cappuccio protettivo e controllare il contatore di dosi. I pazienti devono essere avvertiti di procurarsi un nuovo inalatore quando il contatore di dosi mostra il numero 20. Devono interrompere l’uso dell’inalatore quando il contatore di dosi mostra il numero 0, poiché la quantità di erogazioni rimaste nel dispositivo potrebbe non essere sufficiente per erogare una dose completa. Se dopo l’inalazione si osserva una nebbia fuoriuscire dall’inalatore o dai lati della bocca, la procedura deve essere ripetuta dal passaggio 2. Per pazienti con una presa debole, può essere più facile tenere l’inalatore con entrambe le mani. Quindi gli indici devono essere posizionati sulla parte superiore della bomboletta dell’inalatore ed entrambi i pollici sulla base dell’inalatore. Dopo ogni inalazione i pazienti devono risciacquare la bocca o fare gargarismi con l’acqua o lavarsi i denti (vedere paragrafo 4.4).

Pulizia Si deve consigliare ai pazienti di leggere attentamente il Foglio Illustrativo per le istruzioni sulla pulizia. Per la regolare pulizia dell’inalatore, i pazienti devono rimuovere il cappuccio dal boccaglio e pulire l’interno e l’esterno del boccaglio con un panno asciutto. Non devono rimuovere la bomboletta dall’erogatore e non devono usare acqua o altri liquidi per pulire il boccaglio. I pazienti che hanno difficoltà nel sincronizzare l’attivazione dell’aerosol con l’atto inspiratorio possono usare il dispositivo spaziatore AeroChamber Plus. Questi pazienti devono essere istruiti dal loro medico, dal farmacista o dall’infermiere sull’uso appropriato e sulla cura del proprio inalatore e dello spaziatore, e deve essere controllata la loro modalità di assunzione al fine di assicurare una distribuzione ottimale del medicinale inalato nei polmoni. Questo risultato può essere ottenuto dai pazienti che usano AeroChamber Plus effettuando un’inspirazione in modo continuo, lento e profondo attraverso lo spaziatore, senza alcun ritardo tra erogazione ed inalazione.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Beclometasone dipropionato/formoterolo deve essere usato con cautela (che può includere il monitoraggio) nei pazienti con aritmie cardiache, specialmente nei casi di blocco atrioventricolare di terzo grado e tachiaritmia (battito cardiaco accelerato e/o irregolare), stenosi aortica subvalvolare idiopatica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, ischemia cardiaca, insufficienza cardiaca severa, ipertensione arteriosa severa e aneurisma. Si deve prestare cautela anche quando si trattano pazienti con prolungamento noto o sospetto dell’intervallo QTc, sia congenito che indotto da farmaci (QTc > 0,44 secondi). Il formoterolo stesso può provocare un prolungamento dell’intervallo QTc. È richiesta cautela anche quando BIBECFO è utilizzato da pazienti con tireotossicosi, diabete mellito, feocromocitoma ed ipokaliemia non trattata. Un’ipokaliemia potenzialmente grave può derivare dalla terapia con medicinali β2-agonisti. Si consiglia particolare cautela nell’asma severa poiché questo effetto può essere potenziato dalla ipossia. L’ipokaliemia può anche essere potenziata dal trattamento concomitante con altri medicinali che possono indurre ipokaliemia, come i derivati xantinici, gli steroidi ed i diuretici (vedere paragrafo 4.5). Si raccomanda di prestare cautela anche nell’asma instabile, quando possono essere usati alcuni broncodilatatori “al bisogno”. Si raccomanda, in questi casi, di monitorare i livelli sierici di potassio. L’inalazione di formoterolo può causare un aumento dei livelli di glucosio nel sangue. Di conseguenza, nei pazienti diabetici deve essere costantemente monitorata la glicemia. Se si deve effettuare una anestesia con anestetici alogenati, occorre assicurarsi che BIBECFO non venga somministrato per almeno 12 ore prima dell’inizio dell’anestesia, dal momento che c’è il rischio di aritmie cardiache. Come per tutti i medicinali per inalazione contenenti corticosteroidi, BIBECFO deve essere somministrato con cautela in pazienti con tubercolosi polmonare attiva o quiescente, infezioni fungine e virali delle vie respiratorie. Si raccomanda di non interrompere bruscamente il trattamento con BIBECFO. Se i pazienti ritengono il trattamento inefficace, è necessario consultare il medico. L’aumento dell’uso di broncodilatatori “al bisogno” è indice di un peggioramento delle condizioni di bas

5 richiede una rivalutazione della terapia per l’asma. Il peggioramento improvviso e progressivo del controllo dell’asma è potenzialmente pericoloso per la vita ed il paziente deve essere urgentemente sottoposto a valutazione medica. Deve essere presa in considerazione la necessità di aumentare la terapia con corticosteroidi, per via inalatoria o per via orale, o iniziare una terapia con antibiotici se si sospetta una infezione. I pazienti non devono iniziare la terapia con beclometasone dipropionato/formoterolo durante un’esacerbazione oppure se hanno un peggioramento significativo o un deterioramento acuto dell’asma. Durante la terapia con beclometasone dipropionato/formoterolo possono manifestarsi eventi avversi gravi ed esacerbazioni correlate all’asma. Si deve chiedere ai pazienti di continuare il trattamento, ma di ricorrere al consiglio del medico se i sintomi dell’asma permangono non controllati o se peggiorano dopo l’inizio della terapia con BIBECFO. Come con altre terapie inalatorie, si può manifestare broncospasmo paradosso, con un immediato aumento di respiro sibilante e rapidità del respiro dopo la somministrazione. Tale condizione deve essere trattata immediatamente con un broncodilatatore per via inalatoria ad azione rapida. BIBECFO deve essere sospeso immediatamente e il paziente valutato e sottoposto ad una terapia alternativa, se necessario. BIBECFO non deve essere usato come terapia iniziale dell’asma. Si devono informare i pazienti di tenere sempre a portata di mano il loro broncodilatatore a rapida azione per il trattamento degli attacchi acuti di asma. Si deve ricordare ai pazienti di assumere beclometasone dipropionato/formoterolo giornalmente come prescritto, anche quando sono asintomatici. Quando i sintomi dell’asma sono sotto controllo, si può prendere in considerazione la possibilità di ridurre gradualmente la dose di beclometasone dipropionato/formoterolo. È importante controllare regolarmente i pazienti se il trattamento viene ridotto. Si deve usare la più bassa dose efficace di beclometasone dipropionato/formoterolo (è disponibile un dosaggio inferiore, beclometasone dipropionato/formoterolo 100 microgrammi/6 microgrammi, vedere paragrafo 4.2). Si possono presentare effetti sistemici con i corticosteroidi inalatori, in particolare quando prescritti per periodi prolungati e ad alti dosaggi. Questi effetti è molto meno probabile che compaiano con i corticosteroidi inalatori che con quelli orali. I possibili effetti sistemici includono: la sindrome di Cushing, aspetto cushingoide, soppressione surrenalica, riduzione della densità minerale ossea, ritardo della crescita nei bambini e negli adolescenti, cataratta e glaucoma e, più raramente, una serie di effetti psicologici o comportamentali che includono iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione o aggressività (particolarmente nei bambini). Pertanto, è importante che il paziente sia visitato regolarmente e che la dose di corticosteroide inalatorio sia la più bassa dose possibile con cui viene mantenuto il controllo effettivo dell’asma. I dati di farmacocinetica a dose singola (vedere paragrafo 5.2) hanno dimostrato che l’uso di beclometasone dipropionato/formoterolo con il dispositivo spaziatore AeroChamber Plus, se confrontato con l’utilizzo dell’erogatore standard, non aumenta l’esposizione totale sistemica al formoterolo e riduce l’esposizione sistemica al beclometasone-17-monopropionato, mentre c’è un aumento per il beclometasone dipropionato immodificato che raggiunge la circolazione sistemica attraverso il polmone; tuttavia, dal momento che l’esposizione totale sistemica di beclometasone dipropionato più il suo metabolita attivo non cambia, non aumenta il rischio di effetti sistemici quando si usa beclometasone dipropionato/formoterolo con il citato dispositivo spaziatore. Il trattamento prolungato di alte dosi di corticosteroidi inalatori può causare soppressione surrenalica e crisi surrenalica acuta. I bambini di età inferiore ai 16 anni che assumono/inalano dosi di beclometasone dipropionato più alte di quelle raccomandate possono essere particolarmente a rischio. Le situazioni che possono potenzialmente scatenare una crisi surrenalica acuta includono traumi, operazioni chirurgiche, infezioni o qualsiasi altro caso che implichi una rapida riduzione de

6 dosaggio. I sintomi che si presentano sono tipicamente vaghi e possono includere anoressia, dolori addominali, perdita di peso, stanchezza, cefalea, nausea, vomito, ipotensione, diminuzione del livello di conoscenza, ipoglicemia e crisi epilettiche. Si deve prendere in considerazione la necessità di una copertura addizionale con corticosteroidi sistemici durante periodi di stress o chirurgia elettiva. Bisogna prestare attenzione quando i pazienti passano alla terapia con beclometasone dipropionato/formoterolo, soprattutto se c’è ragione di supporre che la funzionalità surrenalica sia compromessa da una precedente terapia con steroidi sistemici. I pazienti che passano da una terapia con corticosteroidi orali ad una con corticosteroidi inalatori possono rimanere a rischio di compromissione della riserva surrenalica per un considerevole periodo di tempo. Possono essere a rischio anche pazienti che hanno avuto bisogno, in passato, di una terapia di emergenza con corticosteroidi ad alte dosi o che sono stati trattati per un periodo prolungato con alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria. Tale possibilità di una residua compromissione della funzionalità renale deve essere sempre tenuta in considerazione in situazioni di emergenza ed elettive che possono produrre stress, e deve essere considerato un appropriato trattamento con corticosteroidi. L’entità della compromissione surrenalica può richiedere il consiglio di uno specialista prima di adottare procedure elettive. I pazienti devono essere informati che BIBECFO contiene una piccola quantità di etanolo (circa 9 mg per erogazione); tuttavia, a dosi normali il quantitativo di etanolo in questo medicinale è trascurabile e non pone i pazienti a rischio. Questo medicinale contiene 9 mg di alcol (etanolo) per erogazione. La quantità di alcol in questo medicinale è equivalente a meno di 1 mL di birra o 1 mL di vino. Il piccolo quantitativo di alcol in questo medicinale non avrà alcun effetto degno di nota. I pazienti devono risciacquare la bocca o fare gargarismi con acqua o lavarsi i denti dopo aver inalato la dose prescritta per minimizzare il rischio di infezione di candidosi orofaringea. Disturbi visivi Con l’uso di corticosteroidi sistemici e topici possono essere riferiti disturbi visivi. Se un paziente si presenta con sintomi quali visione offuscata o altri disturbi visivi, è necessario considerare il rinvio a un oculista per la valutazione delle possibili cause che possono includere cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale (CSCR), che sono state segnalate dopo l’uso di corticosteroidi sistemici e topici.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Interazioni farmacocinetiche Il beclometasone dipropionato si metabolizza molto rapidamente tramite gli enzimi esterasi. Il beclometasone dipende in misura minore dal metabolismo di CYP3A rispetto ad altri corticosteroidi, e in generale le interazioni sono improbabili; tuttavia, poiché non può essere esclusa la possibilità di effetti sistemici con l’utilizzo concomitante di forti inibitori del CYP3A (ad esempio ritonavir, cobicistat), si raccomanda di prestare attenzione e di monitorare adeguatamente l’uso di tali agenti. Interazioni farmacodinamiche I bloccanti beta-adrenergici possono indebolire o inibire l’effetto del formoterolo. Pertanto, beclometasone dipropionato/formoterolo non deve essere somministrato in concomitanza con bloccanti beta-adrenergici (inclusi i colliri), a meno che non vi siano ragioni impellenti. D’altra parte, l’uso concomitante di altri medicinali beta adrenergici, può dar luogo ad effett

7 potenzialmente additivi; pertanto, si richiede cautela quando teofillina o altri beta-adrenergici sono prescritti contemporaneamente al formoterolo. Il trattamento concomitante con chinidina, disopiramide, procainamide, fenotiazine, antistaminici, inibitori delle monoaminossidasi e antidepressivi triciclici può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e aumentare il rischio di aritmie ventricolari. Inoltre, L-dopa, L-tiroxina, ossitocina ed alcol possono alterare la tolleranza cardiaca nei confronti dei beta2-simpaticomimetici. Il trattamento concomitante con inibitori delle monoaminossidasi, inclusi agenti con proprietà simili come furazolidone e procarbazina, può causare reazioni ipertensive. C’è un elevato rischio di aritmie in pazienti sottoposti simultaneamente ad anestesia con idrocarburi alogenati. Il trattamento concomitante con derivati xantinici, steroidi o diuretici può potenziare un possibile effetto di ipokaliemia dei beta2-agonisti (vedere paragrafo 4.4). In pazienti trattati con glicosidi digitalici, l’ipokaliemia può incrementare la predisposizione alle aritmie. BIBECFO contiene una piccola quantità di etanolo. Esiste una possibilità teorica di interazione in pazienti particolarmente sensibili che assumono disulfiram o metronidazolo.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Fertilità Non sono disponibili dati sugli esseri umani. In studi su animali effettuati sui ratti, la presenza di beclometasone dipropionato ad alte dosi nella combinazione è stata associata a ridotta fertilità femminile ed embriotossicità (vedere paragrafo 5.3). Gravidanza Non ci sono esperienze o dati sulla sicurezza del propellente HFA-134a in gravidanza o nell’allattamento negli esseri umani. Tuttavia, studi sugli effetti di HFA-134a sulla funzionalità riproduttiva e sullo sviluppo embriofetale negli animali non hanno evidenziato eventi avversi clinicamente rilevanti. Non vi sono dati clinici rilevanti sull’uso di beclometasone dipropionato/formoterolo in donne in gravidanza. Studi nell’animale con l’associazione di beclometasone dipropionato e formoterolo hanno evidenziato segni di tossicità sulla sfera riproduttiva dopo elevata esposizione sistemica (vedere paragrafo 5.3). A causa degli effetti tocolitici dei beta2simpaticomimetici occorre prestare particolare cautela nel periodo che precede il parto. L’uso di formoterolo non è raccomandato durante la gravidanza ed in particolare alla fine della gravidanza o durante il travaglio a meno che non esista un’altra (e più sicura) alternativa disponibile. Beclometasone dipropionato/formoterolo deve essere usato durante la gravidanza solamente se i benefici attesi superano i potenziali rischi. Allattamento Non ci sono dati clinici rilevanti sull’uso di beclometasone dipropionato/formoterolo nell’allattamento con latte materno nella specie umana. Nonostante non ci siano dati ottenuti da esperimenti su animali, è ragionevole ritenere che il beclometasone dipropionato sia secreto nel latte materno, come altri corticosteroidi.

Sebbene non sia noto se il formoterolo passi nel latte materno, esso è stato ritrovato nel latte di animali in allattamento. La somministrazione di beclometasone dipropionato/formoterolo in donne che allattano con latte materno deve essere presa in considerazione solo nei casi in cui i benefici attesi superino i potenziali rischi. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento con latte materno o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con beclometasone dipropionato/formoterolo, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento con il latte materno per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

È improbabile che BIBECFO influenzi la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Poiché BIBECFO contiene beclometasone dipropionato e formoterolo, è possibile prevedere il tipo e gravità delle reazioni avverse associate a ciascuno dei due componenti. Non vi è incidenza di eventi avversi aggiuntivi in seguito alla somministrazione concomitante dei due principi attivi. I seguenti effetti indesiderati sono stati associati al beclometasone dipropionato ed al formoterolo somministrati sia come associazione fissa (beclometasone dipropionato/formoterolo) che come singoli componenti con le seguenti frequenze: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1 000 a <1/100), rara (da ≥ 1/10 000 a < 1/1 000), molto rara (≤ 1/10 000) e “non nota” (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le reazioni avverse comuni e non comuni risultano dai dati degli studi clinici condotti in pazienti asmatici e con BPCO. Classificazione per organi e sistemi Reazione avversa Frequenza Infezioni ed infestazioni Faringite, candidiasi orale Comune Influenza, infezione fungina orale, candidiasi orofaringea, candidiasi esofagea, candidiasi vulvovaginale, gastroenterite, sinusite, rinite, polmonite* Non comune Patologie del sistema emolinfopoietico Granulocitopenia Non comune Trombocitopenia Molto raro Disturbi del sistema immunitario Dermatite allergica Non comune Reazioni di ipersensibilità quali eritema, edema delle labbra, della faccia, degli occhi e della faringe Molto raro Patologie endocrine Soppressione surrenalica Molto raro Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipokaliemia, iperglicemia Non comune Disturbi psichiatrici Irrequietezza Non comune Iperattività, psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione, aggressività, cambiamenti comportamentali (prevalentemente nei bambini) Non noto Patologie del sistema nervoso Cefalea Comune Tremore, capogiro Non comune Patologie dell'occhio Glaucoma, cataratta Molto rar

Visione offuscata (vedere anche il paragrafo 4.4) Non nota Patologie dell'orecchio e del labirinto Otosalpingite Non comune Patologie cardiache Palpitazioni, intervallo QT corretto dell'elettrocardiogramma prolungato, alterazione dell'elettrocardiogramma, tachicardia, tachiaritmia, fibrillazione atriale* Non comune Extrasistoli ventricolari, angina pectoris Raro Patologie vascolari Iperemia, rossore Non comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Disfonia Comune Tosse, tosse produttiva, irritazione della gola, crisi asmatica, eritema della faringe Non comune Broncospasmo paradosso Raro Dispnea, esacerbazione dell'asma Molto raro Patologie gastrointestinali Diarrea, bocca secca, dispepsia, disfagia, sensazione di bruciore alle labbra, nausea, disgeusia Non comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito, eruzione cutanea, iperidrosi, orticaria Non comune Angioedema Raro Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Spasmi muscolari, mialgia Non comune Ritardo di crescita in bambini e adolescenti Molto raro Patologie renali e urinarie Nefrite Raro Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Edema periferico Molto raro Esami diagnostici Proteina C-reattiva aumentata, conta delle piastrine aumentata, acidi grassi liberi aumentati, insulina ematica aumentata, corpi chetonici ematici aumentati, riduzione del cortisolo ematico* Non comune Pressione arteriosa aumentata Non comune Pressione arteriosa ridotta Raro Densità ossea ridotta Molto raro *È stato riportato un caso non grave di polmonite in un paziente trattato con beclometasone/formoterolo 100 microgrammi/6 microgrammi in uno studio clinico pivotale condotto su pazienti con BPCO. Altre reazioni avverse osservate con beclometasone dipropionato/formoterolo 100 microgrammi/6 microgrammi in studi clinici relativi alla BPCO sono state: la riduzione del cortisolo ematico e fibrillazione atriale. Come per altre terapie inalatorie, si può manifestare broncospasmo paradosso (vedere paragrafo 4.4). Tra le reazioni avverse osservate, quelle tipicamente associate al formoterolo sono: ipokaliemia, cefalea, tremore, palpitazioni, tosse, spasmi muscolari e prolungamento dell’intervallo QTc. Le reazioni avverse tipicamente associate alla somministrazione di beclometasone dipropionato sono: infezioni orali fungine, candidiasi orale, disfonia, irritazione della gola.

La disfonia e la candidiasi possono essere alleviate con gargarismi o sciacquandosi la bocca con acqua o lavandosi i denti dopo aver usato il prodotto. La candidiasi sintomatica può essere trattata con una terapia antimicotica topica mentre si continua il trattamento con beclometasone dipropionato/formoterolo. Gli effetti sistemici dei corticosteroidi inalatori (ad esempio il beclometasone dipropionato) possono verificarsi in particolar modo quando si somministrano alte dosi prescritte per lunghi periodi di tempo, e possono comprendere: soppressione surrenalica, diminuzione della densità minerale ossea, ritardo della crescita in bambini e adolescenti, cataratta e glaucoma (vedere paragrafo 4.4). Si possono verificare anche reazioni di ipersensibilità che includono eruzione cutanea, orticaria, prurito, eritema e edema ad occhi, viso, labbra e gola. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Nei pazienti asmatici sono state studiate dosi per inalazione di beclometasone dipropionato/formoterolo fino a dodici erogazioni cumulative (per un totale di 1200 microgrammi di beclometasone dipropionato e di 72 microgrammi di formoterolo). Questi trattamenti cumulativi non hanno provocato anomalie sui segni vitali e non sono stati osservati eventi avversi particolarmente gravi o severi. Dosi eccessive di formoterolo possono determinare effetti che sono tipici degli agonisti beta2adrenergici: nausea, vomito, cefalea, tremore, sonnolenza, palpitazioni, tachicardia, aritmia ventricolare, prolungamento dell’intervallo QTc, acidosi metabolica, ipokaliemia, iperglicemia. In caso di sovradosaggio di formoterolo, è indicato un trattamento di sostegno e sintomatico. I casi gravi devono essere ospedalizzati. Si può prendere in considerazione l’uso di beta bloccanti cardioselettivi, ma solo con estrema cautela poiché l’uso di farmaci beta-bloccanti adrenergici può provocare broncospasmo. Il potassio sierico deve essere monitorato. L’inalazione acuta di dosaggi di beclometasone dipropionato maggiori a quelli raccomandati può comportare una soppressione temporanea della funzionalità surrenalica. In questo caso non sono necessarie azioni di emergenza, in quanto la funzionalità surrenalica viene ripristinata in pochi giorni, come è stato verificato dalle rilevazioni di cortisolo plasmatico. In questi pazienti il trattamento deve essere continuato con una dose sufficiente per il controllo dell’asma. Sovradosaggio cronico di beclometasone dipropionato inalatorio: rischio di soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.4). Può essere necessario il monitoraggio della riserva surrenalica. Il trattamento deve essere continuato con un dosaggio sufficiente per controllare l’asma.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: medicinali per le malattie ostruttive delle vie respiratorie; adrenergici, inalanti. Adrenergici in combinazione con corticosteroidi o altri farmaci, esclusi anticolinergici. Codice ATC: R03 AK08. Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici BIBECFO contiene beclometasone dipropionato e formoterolo. Questi due principi attivi hanno meccanismi di azione diversi. Come per altre associazioni di corticosteroidi inalatori e beta2agonisti, si osservano effetti additivi relativamente alla riduzione delle esacerbazioni asmatiche. Beclometasone dipropionato Il beclometasone dipropionato somministrato per via inalatoria, alle dosi raccomandate, è dotato di attività antiinfiammatoria tipica dei glucocorticoidi a livello del polmone, con conseguente riduzione dei sintomi e delle esacerbazioni dell’asma, con meno effetti avversi rispetto alla somministrazione sistemica dei corticosteroidi. Formoterolo Il formoterolo è un agonista beta2-adrenergico selettivo che produce il rilassamento della muscolatura liscia bronchiale in pazienti con ostruzioni reversibili delle vie respiratorie. L’effetto broncodilatatore insorge rapidamente, entro 1-3 minuti dopo l’inalazione, ed ha una durata di 12 ore dopo una singola dose. Efficacia e sicurezza clinica per beclometasone dipropionato/formoterolo L’aggiunta di formoterolo al beclometasone dipropionato, negli studi clinici condotti negli adulti, ha migliorato i sintomi dell’asma e la funzionalità polmonare ed ha ridotto le esacerbazioni. In uno studio della durata di 24 settimane, l’effetto di beclometasone dipropionato/formoterolo HFA 100 microgrammi/6 microgrammi sulla funzionalità polmonare è risultato almeno uguale a quello dell’associazione estemporanea di beclometasone dipropionato e formoterolo ed è risultato superiore a quello del solo beclometasone dipropionato. L’efficacia di beclometasone dipropionato/formoterolo HFA 200 microgrammi/6 microgrammi, 2 inalazioni due volte al giorno, è stata valutata in uno studio pivotale della durata di 12 settimane comparando l’effetto sulla funzionalità polmonare rispetto alla monoterapia con beclometasone dipropionato in pazienti asmatici non adeguatamente controllati con il trattamento precedente (dose elevata di ICS o dosaggio medio delle associazioni ICS+LABA). Lo studio ha dimostrato la superiorità di beclometasone dipropionato/formoterolo 200 microgrammi/6 microgrammi HFA rispetto a BDP HFA in termini di variazione rispetto al basale del picco di flusso espiratorio (PEF) medio pre-dose del mattino (differenza media corretta 18,53 L). In uno studio clinico pivotale della durata di 24 settimane il profilo di sicurezza di beclometasone dipropionato/formoterolo HFA 200 microgrammi/6 microgrammi, 2 inalazioni due volte al giorno, è risultato sovrapponibile a quello di un’associazione a dose fissa approvata (fluticasone/salmeterolo 500 microgrammi/50 microgrammi, 1 inalazione due volte al giorno). Nessun effetto clinicamente rilevante è stato osservato con beclometasone dipropionato/formoterolo HFA 200 microgrammi/6 microgrammi sull’asse ipotalamo-ipofisi-surrene dopo 6 mesi di trattamento. Lo studio ha mostrato che sia beclometasone dipropionato/formoterolo 200 microgrammi/6 microgrammi sia l’associazione a dose fissa approvata non sono risultati superiori alla monoterapia con beclometasone dipriopionato non extrafine (2.000 microgrammi/die) in termini di variazioni di FEV1 mattutino pre-dose e percentuale di giorni completi senza sintomi asmatici.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

L’esposizione sistemica ai principi attivi beclometasone dipropionato e formoterolo, nell’associazione fissa beclometasone dipropionato/formoterolo, è stata confrontata con quella dei singoli componenti. In uno studio di farmacocinetica condotto su soggetti sani trattati con una singola dose di beclometasone dipropionato/formoterolo in associazione fissa (4 spruzzi di 100 microgrammi/6 microgrammi) o una singola dose di beclometasone dipropionato CFC (4 spruzzi di 250 microgrammi) e formoterolo HFA (4 spruzzi di 6 microgrammi), l’area sotto la curva (AUC) del principale metabolita attivo del beclometasone dipropionato (beclometasone-17-monopropionato) e la sua massima concentrazione plasmatica sono risultati inferiori del 35% e del 19%, rispettivamente, dopo la somministrazione dell’associazione fissa, rispetto alla formulazione di beclometasone dipropionato CFC non extra fine, a differenza del tasso di assorbimento che si presenta più rapido (0,5 contro 2 ore) con l’associazione fissa rispetto al beclometasone dipropionato in formulazione non extra fine CFC da solo. Per il formoterolo, la massima concentrazione plasmatica è risultata simile dopo la somministrazione dell’associazione fissa o dell’associazione estemporanea e l’assorbimento sistemico è leggermente superiore dopo la somministrazione di beclometasone dipropionato/formoterolo rispetto all’associazione estemporanea. Non vi è evidenza di interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche (sistemiche) tra beclometasone dipropionato e formoterolo. Uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani con metodologia di blocco con carbone attivo ha dimostrato che la biodisponibilità polmonare di beclometasone-17-monopropionato nella formulazione beclometasone dipropionato/formoterolo 200 microgrammi/6 microgrammi è proporzionale alla dose rispetto a quella del dosaggio 100 microgrammi/6 microgrammi solo per quanto riguarda l’AUC {rapporto medio tra la biodisponibilità sistemica nella formulazione 200 microgrammi/6 microgrammi e nel dosaggio 100 microgrammi/6 microgrammi pari a 91,63 (Intervallo di Confidenza 90%: 83,79; 100,20)}. Per il formoterolo fumarato il rapporto medio tra la biodisponibilità sistemica nella formulazione 200 microgrammi/6 microgrammi e nel dosaggio 100 microgrammi/6 microgrammi è stato pari a 86,15 (Intervallo di Confidenza 90%: 75,94; 97,74). In un altro studio di farmacocinetica condotto su volontari sani senza blocco con carbone attivo, l’esposizione sistemica del beclometasone-17-monopropionato nella formulazione beclometasone dipropionato/formoterolo 200 microgrammi/6 microgrammi è risultata proporzionale alla dose rispetto a quella del dosaggio 100 microgrammi/6 microgrammi {rapporto medio tra la biodisponibilità sistemica nella formulazione 200 microgrammi/6 microgrammi e nel dosaggio 100 microgrammi/6 microgrammi pari a 89,2 (Intervallo di Confidenza 90%: 79,8; 99,7)}. L’esposizione sistemica totale del formoterolo fumarato è rimasta immodificata {rapporto medio tra la biodisponibilità sistemica nella formulazione 200 microgrammi/6 microgrammi e nel dosaggio 100 microgrammi/6 microgrammi pari a 102,2 (Intervallo di Confidenza 90%: 90,4; 115,5)}. L’uso di beclometasone dipropionato /formoterolo 200 microgrammi/6 microgrammi con il dispositivo spaziatore AeroChamber Plus ha incrementato in volontari sani la distribuzione polmonare del metabolita attivo del beclometasone dipropionato, il beclometasone 17monopropionato e del formoterolo rispettivamente del 25% e 32%, mentre l’esposizione sistemica totale è apparsa leggermente ridotta per il beclometasone 17-monopropionato (del 17%) e per il formoterolo (del 17%), ed aumentata invece per il beclometasone dipropionato immodificato (del 54%). Beclometasone dipropionato Il beclometasone dipropionato è un profarmaco con una debole affinità di legame al recettore dei glucocorticoidi, che viene idrolizzato tramite gli enzimi esterasi nel metabolita attivo beclometasone-17-monopropionato, che ha un’attività antiinfiammatoria topica più potente rispetto al profarmaco beclometasone dipropionato.

Assorbimento, distribuzione e biotrasformazione Il beclometasone dipropionato inalato è assorbito rapidamente attraverso i polmoni; prima dell’assorbimento viene largamente trasformato nel suo metabolita attivo, il beclometasone-17monopropionato, tramite gli enzimi esterasi che si trovano nella maggior parte dei tessuti. La disponibilità sistemica del metabolita attivo ha origine dall’assorbimento polmonare (36%) e gastrointestinale della dose ingerita. La biodisponibilità del beclometasone dipropionato ingerito è trascurabile; tuttavia, la conversione pre-sistemica a beclometasone-17-monopropionato determina un assorbimento del 41% come metabolita attivo. Con l’aumentare della dose inalata si verifica un aumento in modo approssimativamente lineare dell’esposizione sistemica. La biodisponibilità assoluta dopo inalazione è circa il 2% e il 62% della dose nominale rispettivamente per il beclometasone dipropionato non modificato e per il beclometasone-17monopropionato. In seguito a somministrazione endovenosa, la distribuzione di beclometasone dipropionato e del suo metabolita attivo è caratterizzata da una alta clearance plasmatica (rispettivamente 150 e 120 L/ora), con un piccolo volume di distribuzione allo stato stazionario per il beclometasone dipropionato (20L) ed una più estesa distribuzione tissutale per il suo metabolita attivo (424L). Il legame alle proteine plasmatiche è moderatamente elevato. Eliminazione L’escrezione fecale è la principale via di eliminazione del beclometasone dipropionato, essenzialmente come metaboliti polari. L’escrezione renale del beclometasone dipropionato e dei suoi metaboliti è trascurabile. Le emivite di eliminazione terminale sono di 0,5 ore e di 2,7 ore per il beclometasone dipropionato e per il beclometasone-17-monopropionato, rispettivamente. Popolazioni speciali Non è stata studiata la farmacocinetica del beclometasone dipropionato in pazienti con compromissione renale ed epatica; tuttavia, dal momento che il beclometasone dipropionato è sottoposto ad un metabolismo molto rapido da parte degli enzimi esterasi presenti nel fluido intestinale, nel siero, nei polmoni e nel fegato, per dare origine ai prodotti più polari beclometasone21-monopropionato, beclometasone-17-monopropionato e beclometasone, non ci si aspetta che la compromissione epatica modifichi la farmacocinetica e il profilo di sicurezza del beclometasone dipropionato. Poiché né il beclometasone dipropionato, né i suoi metaboliti sono stati rintracciati nelle urine, non si prevede un aumento di esposizione sistemica in pazienti con compromessone renale. Formoterolo Assorbimento e distribuzione Dopo l’inalazione, il formoterolo viene assorbito sia dai polmoni che dal tratto gastrointestinale. La frazione di una dose inalata che viene deglutita dopo somministrazione con un inalatore predosato (MDI) può variare tra il 60% e il 90%. Almeno il 65% della dose deglutita è ingerita dal tratto gastrointestinale. Le concentrazioni plasmatiche di picco del principio attivo immodificato vengono raggiunte tra 0,5 e 1 ora dopo la somministrazione orale. Il legame del formoterolo alle proteine plasmatiche è del 61-64% con un 34% di legame all’albumina. Non c’è saturazione di legame nei valori di concentrazione raggiunti alle dosi terapeutiche. L’emivita di eliminazione calcolata dopo la somministrazione orale è di 2-3 ore. L’assorbimento di formoterolo in seguito ad inalazione di dosi da 12 a 96 microgrammi di formoterolo fumarato è lineare.

Biotrasformazione Il formoterolo è ampiamente metabolizzato, principalmente mediante coniugazione diretta del gruppo ossidrilico fenolico. Il coniugato con l’acido glucuronico è inattivo. La seconda via principale coinvolge la O-demetilazione seguita dalla coniugazione del gruppo 2’-ossidrilico fenolico. Gli isoenzimi del citocromo P450 CYP2D6, CYP2C19 e CYP2C9 sono coinvolti nella Odemetilazione del formoterolo. Il fegato sembra essere il sito primario di metabolizzazione. Il formoterolo non inibisce gli enzimi del CYP450 alle concentrazioni terapeuticamente rilevanti. Eliminazione L’escrezione urinaria cumulativa del formoterolo, in seguito ad una singola inalazione da un inalatore a polvere secca, aumenta in modo lineare nell’intervallo di dosi dai 12 ai 96 microgrammi. In media, l’8% e il 25% della dose viene escreta rispettivamente come formoterolo immodificato e formoterolo totale. In base alle concentrazioni plasmatiche misurate dopo l’inalazione di una singola dose di 120 microgrammi in 12 soggetti sani, l’emivita di eliminazione terminale media è risultata di 10 ore. Gli enantiomeri (R,R) e (S,S) rappresentano rispettivamente circa il 40% e il 60% del medicinale immodificato escreto attraverso l’urina. La proporzione relativa dei due enantiomeri rimane costante all’intervallo di dosi studiate, e non è stato osservato accumulo relativo di un enantiomero rispetto all’altro dopo dose ripetuta. Dopo somministrazione orale (dai 40 agli 80 microgrammi), in soggetti sani, è stata ritrovata nell’urina una quantità dal 6% al 10% della dose come principio attivo immodificato; fino all’8% della dose è stato recuperato sotto forma di glucuronide. Il 67% della dose orale di formoterolo è escreto nell’urina (principalmente sotto forma di metaboliti) e il rimanente nelle feci. La clearance renale del formoterolo è pari a 150 ml/min. Popolazioni speciali Compromissione epatica/renale La farmacocinetica del formoterolo non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica o renale; tuttavia, poiché il formoterolo è eliminato principalmente tramite metabolismo epatico, ci si può attendere un’aumentata esposizione nei pazienti affetti da cirrosi epatica severa.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La tossicità osservata negli studi effettuati sugli animali trattati con beclometasone dipropionato e formoterolo, somministrati in associazione o separatamente, era dovuta prevalentemente ad effetti associati ad un’esagerata attività farmacologica. Tali effetti sono correlati all’attività immunosoppressiva del beclometasone dipropionato e ai noti effetti cardiovascolari del formoterolo, evidenti principalmente nei cani. Non sono stati riscontrati né aumenti di tossicità né risultati inaspettati con la somministrazione dell’associazione. Studi sulla riproduzione nei ratti hanno dimostrato effetti dose-dipendenti. La combinazione è stata associata ad una ridotta fertilità femminile e a tossicità embriofetale. È noto che dosaggi elevati di corticosteroidi negli animali gravidi causano anomalie dello sviluppo fetale, inclusi palatoschisi e ritardo della crescita intra-uterina, ed è probabile che gli effetti osservati con l’associazione beclometasone dipropionato/formoterolo siano dovuti al beclometasone dipropionato. Questi effetti sono stati riscontrati solo con un’elevata esposizione sistemica al metabolita attivo beclometasone17-monopropionato (200 volte i livelli plasmatici attesi nei pazienti). Inoltre, negli studi sugli animali è stato evidenziato un incremento della durata della gestazione e del parto, effetto attribuibile alla ben nota azione tocolitica dei beta2-simpaticomimetici. Questi effetti sono stati notati quando i livelli di formoterolo nel plasma materno erano al di sotto di quelli attesi in pazienti trattati con beclometasone dipropionato/formoterolo.

Gli studi di genotossicità condotti con l’associazione beclometasone dipropionato/formoterolo non indicano un potenziale mutageno. Non sono stati effettuati studi sulla cancerogenicità dell’associazione proposta. Tuttavia, negli animali i dati noti per i singoli componenti non suggeriscono alcun potenziale rischio di cancerogenicità nell’uomo. I dati preclinici sul propellente HFA-134a privo di CFC non rivelano particolari rischi per l’uomo sulla base di studi convenzionali sulla farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità riproduttiva.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Norflurano (HFC 134a) Etanolo anidro Acido cloridrico

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

21 mesi.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Prima della dispensazione al paziente: Conservare in frigorifero (2-8 °C) per un massimo di 18 mesi. Dopo la dispensazione: Non conservare a temperature superiori ai 25 °C per un massimo di 3 mesi. La bomboletta contiene un liquido pressurizzato. Non esporre a temperature superiori ai 50 ° C. Non forare la bomboletta.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

La soluzione per inalazione è contenuta in una bomboletta pressurizzata in alluminio da 19 ml chiusa con una valvola dosatrice e inserita in un erogatore di plastica in polipropilene con contatore di dosi che incorpora un boccaglio ed è provvisto di un cappuccio protettivo in plastica. Confezioni: 1 contenitore pressurizzato che fornisce 120 erogazioni, o 2 contenitori pressurizzati che forniscono 120 erogazioni ciascuno. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Per le farmacie Inserire sulla confezione la data di dispensazione al paziente.

Assicurarsi che ci sia un periodo di almeno 3 mesi tra la data di dispensazione al paziente e la data di scadenza stampata sulla confezione. Smaltimento Ogni medicinale non usato e i rifiuti da esso derivati devono essere smaltiti in accordo alle disposizioni locali.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Cipla Europe NV De Keyserlei 60C, Bus-1301 2018 Anversa, Belgio

8. Numeri dell’autorizzazione all’immissione in commercio

050970019 - “200/6 MICROGRAMMI PER EROGAZIONE, SOLUZIONE PRESSURIZZATA PER INALAZIONE” 1 CONTENITORE SOTTO PRESSIONE DA 120 EROGAZIONI 050970021 - “200/6 MICROGRAMMI PER EROGAZIONE, SOLUZIONE PRESSURIZZATA PER INALAZIONE” 2 CONTENITORI SOTTO PRESSIONE DA 120 EROGAZIONI

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione:

Data della prima autorizzazione: 20/02/2024

10. Data di revisione del testo