DUELYM

1. Denominazione del medicinale

Duelym 0,1 mg/g + 1 mg/g gel oftalmico in contenitore monodose.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

1 g di gel contiene 0,1 mg di bimatoprost e 1,37 mg di timololo maleato equivalente a 1 mg di timololo. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Gel oftalmico. Gel incolore opalescente. pH: 6,9 – 7,5 osmolalità: 270 – 330 mosmol/kg.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Duelym è indicato negli adulti per la riduzione della pressione intraoculare elevata (PIO) in pazienti con glaucoma ad angolo aperto e ipertensione oculare non adeguatamente controllata da beta-bloccanti topici o da analoghi delle prostaglandine.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose consigliata è di una goccia nell’occhio(i) affetto(i), una volta al giorno, da somministrare al mattino o alla sera. Da somministrate alla stessa ora ogni giorno. Sebbene possa essere somministrato al mattino o alla sera, a seconda della migliore comodità per il paziente, è stato dimostrato che l'instillazione serale è leggermente migliore nel ridurre la PIO rispetto alla dose mattutina. Se il paziente dimentica l’applicazione di una dose di Duelym, deve essere avvisato di non assumere la dose dimenticata, ma di riprendere lo schema di dosaggio abituale. La dose non deve superare una goccia al giorno nell'occhio o negli occhi interessati. Popolazioni speciali Pazienti con compromissione epatica Duelym non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica e pertanto è necessario utilizzarlo con cautela in questi pazienti Pazienti con compromissione renale Duelym non è stato studiato in pazienti con compromissione renale e pertanto è necessario utilizzarlo con cautela in questi pazienti. Popolazione pediatric

La sicurezza e l'efficacia di Duelym nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono ancora state stabilite. Non sono disponibili dati. Modo di somministrazione Uso oftalmico. L’uso di Duelym nei portatori di lenti a contatto non è stato studiato. Di conseguenza, le lenti a contatto devono essere rimosse prima dell’instillazione del gel e possono essere riapplicate dopo 15 minuti. Se si usa più di un farmaco oftalmico ad uso topico, questi devono essere somministrati almeno 15 minuti prima di Duelym. Duelym deve essere instillato per ultimo. Un contenitore monodose contiene una quantità di gel oftalmico sufficiente a trattare entrambi gli occhi. Solo per uso singolo. Questo medicinale è un gel sterile che non contiene conservanti. Il gel oftalmico di ogni contenitore monodose deve essere usato e somministrato nell’occhio(i) affetto(i) immediatamente dopo l’apertura. Poichè la sterilità non può essere mantenuta dopo l’apertura del contenitore monodose, ogni residuo di contenuto deve essere eliminato immediamente dopo la somministrazione. Effettuando l’occlusione nasolacrimale o chiudendo le palpebre per 2 minuti, l’assorbimento sistemico è ridotto. Questo può portare ad una diminuzione degli effetti collaterali sistemici e ad un aumento dell’attività locale. I pazienti devono essere istruiti a: - evitare il contatto tra la punta del contenitore contagocce e l’occhio o le palpebre. - usare il gel oftalmico subito dopo la prima apertura del contenitore monodose ed eliminare il contenitore monodose dopo l’uso. - mantenere i contenitori monodose integri all’interno della busta.

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Malattie reattive delle vie aeree, inclusa asma bronchiale o anamnesi di asma bronchiale, malattia polmonare ostruttiva cronica grave. - Bradicardia sinusale, sindrome del nodo del seno, blocco seno-atriale, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado non controllato da pacemaker, insufficienza cardiaca manifesta, shock cardiogeno.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Come per altri agenti oftalmici per uso topico, Duelym maleato è assorbito per via sistemica. A causa del componente beta-adrenergico, il timololo, si possono verificare gli stessi tipi di reazioni avverse cardiovascolari, polmonari e le altre osservate (ADRs) con i beta-bloccanti sistemici. L’incidenza di ADRs dopo somministrazione topica oftalmica è inferiore a quella dovuta alla somministrazione sistemica. Per ridurre l’assorbimento sistemico vedere paragrafo 4.2. Patologie cardiovascolari In pazienti con malattie cardiovascolari (ad es. malattie coronariche, angina di Prinzmetal e insufficienza cardiaca) e ipotensione, la terapia con beta-bloccanti deve essere attentamente esaminata e deve essere considerata la terapia con altri principi attivi. I pazienti con malattie cardiovascolari devono essere monitorati per i segni di deterioramento di queste patologie o delle reazioni avverse. A causa del loro effetto negativo sul tempo di conduzione, i beta-bloccanti devono essere somministrati solo con cautela a pazienti con blocco cardiaco di primo grado. Patologie vascolar

I pazienti con gravi disturbi/malattie circolatorie periferiche (cioè le forme gravi della malattia di Raynaud o sindrome di Raynaud) devono essere trattati con cautela. Patologie respiratorie Reazioni respiratorie, tra cui morte per broncospasmo in pazienti con asma, sono state riportate in seguito a somministrazione di alcuni beta-bloccanti oftalmici. Duelym deve essere usato con cautela in pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO) lieve/ moderata e solo se il potenziale beneficio supera il rischio potenziale. Patologie endocrine Ipoglicemia/diabete: i beta-bloccanti devono essere somministrati con cautela nei pazienti soggetti a ipoglicemia spontanea o nei pazienti con diabete labile, poiché i beta-bloccanti possono mascherare i segni e i sintomi dell’ipoglicemia acuta. Ipertiroidismo: i beta-bloccanti possono anche mascherare i segni dell’ipertiroidismo. Altri agenti beta-bloccanti L’effetto sulla pressione intra-oculare o gli effetti noti del beta-blocco sistemico possono essere potenziati quando il timololo è somministrato ai pazienti che già ricevono un agente beta-bloccante per via sistemica. La risposta di questi pazienti deve essere attentamente monitorata. L’uso di due agenti topici bloccanti betaadrenergici non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Reazioni anafilattiche Durante il trattamento con beta-bloccanti, i pazienti con storia di atopia o di gravi reazioni anafilattiche a diversi allergeni possono essere più reattivi al contatto ripetuto con tali allergeni e non rispondere alla dose di adrenalina usata per trattare le reazioni anafilattiche. Anestesia chirurgica Le preparazioni oftalmiche beta-bloccanti possono bloccare gli effetti beta-agonisti sistemici, ad esempio dell’adrenalina. L’anestesista deve essere avvertito se il paziente è in trattamento con timololo. Patologie oculari Patologie della cornea I beta-bloccanti oftalmici possono indurre secchezza oculare. I pazienti con patologie corneali devono essere trattati con cautela. Analogo della prostaglandina periorbitopatia (PAP)e modifica della pigmentazione iridea Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono essere informati circa la possibilità di periorbitopatia associata ad analogo della prostaglandina (PAP) e aumento della pigmentazione iridea, poiché tali reazioni sono state rilevate durante il trattamento con bimatoprost 0,1 mg/ml collirio soluzione (formulazione con conservante). Alcuni di questi cambiamenti possono essere permanenti e possono causare compromissione del campo visivo e differenze di aspetto tra i due occhi quando è trattato solo un occhio (vedere paragrafo 4.8). Distacco della coroide Il distacco della coroide è stato segnalato a seguito della somministrazione di terapia soppressiva dell’umor acqueo (ad esempio timololo, acetazolamide) dopo procedura di filtrazione. Edema maculare L’edema maculare, incluso l’edema maculare cistoide, è stato riscontrato con l’uso oculare di analoghi delle prostaglandine. Pertanto Duelym deve essere usato con cautela nei pazienti afachici, pseudofachici con lacerazione della capsula posteriore del cristallino o in pazienti che presentano fattori di rischio conosciuti per l’edema maculare (ad es. chirurgia intraoculare, occlusioni venose retiniche, malattia infiammatoria oculare e retinopatia diabetica). Altre condizioni Gli analoghi delle prostaglandine possono esacerbare l'infiammazione, pertanto Duelym deve essere usato con cautela nei pazienti con infiammazione intraoculare attiva (ad esempio, uveite).

Sono state registrate rare segnalazioni spontanee di riattivazione di precedenti infiltrazioni corneali o infezioni oculari a seguito di uso oculare di bimatoprost. Duelym deve essere usato con cautela nei pazienti con precedenti infezioni oculari virali significative (ad es. herpes simplex) o uveite/irite. La combinazione fissa bimatoprost/timololo non è stata studiata in pazienti affetti da malattie infiammatorie oculari, glaucoma neovascolare, infiammatorio, glaucoma ad angolo chiuso, glaucoma congenito o glaucoma ad angolo acuto. In studi su bimatoprost in pazienti affetti da glaucoma o ipertensione oculare è stato dimostrato che l’esposizione dell’occhio a più di una dose di bimatoprost al giorno può diminuire l’effetto di riduzione della PIO – effetto di abbassamento. I pazienti che usano Duelym congiuntamente ad altri analoghi delle prostaglandine devono essere sottoposti a monitoraggio per rilevare eventuali variazioni della pressione intraoculare. Patologie cutanee Esiste la possibilità che si verifichi crescita di peli nelle aree in cui bimatoprost viene ripetutamente in contatto con la superficie cutanea. È pertanto importante applicare Duelym secondo le istruzioni ed evitare che scorra sulla guancia o su altre aree cutanee.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi specifici di interazione con Duelym. Poiché Duelym contiene bimatoprost e timololo, eventuali interazioni identificate singolarmente con questi principi attivi possono verificarsi anche con Duelym. Bimatoprost Non si prevedono interazioni nell’uomo, in quanto, dopo somministrazione oculare di bimatoprost 0,1 mg/g, le concentrazioni sistemiche di bimatoprost sono estremamente basse (inferiori a 0,1 ng/ml). Il bimatoprost viene biotrasformato attraverso diversi sistemi enzimatici e, negli studi preclinici effettuati, non sono stati riscontrati effetti su enzimi epatici deputati alla metabolizzazione dei farmaci (vedere paragrafo 5.2). Bimatoprost non è stato valutato, nella terapia aggiuntiva antiglaucomatosa, con agenti diversi dai beta-bloccanti topici. È possibile che l’effetto di riduzione della PIO degli analoghi delle prostaglandine (ad es. bimatoprost) sia minore nei pazienti affetti da glaucoma o ipertensione oculare se utilizzati congiuntamente ad altri analoghi delle prostaglandine (vedere paragrafo 4.4). Timololo Esiste la possibilità di effetti additivi quali ipotensione e/o bradicardia marcata quando una soluzione oftalmica di beta-bloccanti viene somministrata contemporaneamente all’assunzione orale di calcio antagonisti, agenti beta-bloccanti adrenergici, antiaritmici (incluso l’amiodarone), glicosidi digitalici, parasimpaticomimetici, guanetidina. Un potenziamento del beta-blocco sistemico (ad esempio riduzione della frequenza cardiaca, depressione) è stato segnalato durante il trattamento combinato con inibitori del CYP2D6 (ad esempio chinidina, fluoxetina, paroxetina) e timololo. Occasionalmente è stata segnalata midriasi in caso di uso concomitante di beta-bloccanti oftalmici e adrenalina (epinefrina).

I beta-bloccanti possono aumentare l'effetto ipoglicemico degli antidiabetici. I beta-bloccanti possono mascherare i segni e i sintomi dell'ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4).

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

Gravidanza Non sono disponibili dati adeguati sull'uso della combinazione fissa bimatoprost/timololo in donne in gravidanza. Duelym non deve essere utilizzato in gravidanza se non in casi di assoluta necessità. Per ridurre l’assorbiment sistemico, vedere paragrafo 4.2. Bimatoprost Non sono disponibili dati oppure i dati sono in quantità limitata per l’uso di bimatoprost in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva a dosi significativamente più elevate di quelle che verrebbero utilizzate nella pratica clinica (vedere paragrafo 5.3). Timololo Gli studi epidemiologici non hanno rivelato effetti di malformazione ma mostrano un rischio di rallentamento della crescita intrauterina, quando i beta-bloccanti vengono somministrati per via orale. Inoltre, i segni e sintomi del beta blocco (es. bradicardia, ipotensione, problemi respiratori e ipoglicemia) sono stati osservati nel neonato quando i beta-bloccanti sono stati somministrati fino al parto. Se Duelym viene somministrato fino al parto, il neonato deve essere attentamente monitorato durante i primi giorni di vita. Studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva a dosi significativamente più elevate di quelle utilizzate nella pratica clinica (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Duelym non deve essere usato durante l’allattamento. Bimatoprost Non è noto se bimatoprost o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte umano materno. Studi su animali hanno dimostrato che bimatoprost viene escreto nel latte materno (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per il neonato non può essere escluso. Timololo I beta-bloccanti sono escreti nel latte materno. Comunque, alle dosi terapeutiche di timololo nei colliri, la quantità presente nel latte materno non è sufficiente per produrre sintomi clinici di beta-blocco nel neonato. Per ridurre l’assorbimento sistemico vedere paragrafo 4.2. Fertilità Non sono disponibili dati sugli effetti di bimatoprost e timololo sulla fertilità nell’uomo. Nei ratti, i trattamenti con bimatoprost e timololo non hanno mostrato alcun effetto sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Duelym altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e l’uso di macchinari. Come per altri trattamenti per uso oftalmico, se all’applicazione delle gocce si verifica un transitorio offuscamento della visione, il paziente deve aspettare che la visione torni nitida prima di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

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4.8 Effetti indesiderati

a. Riepilogo del profilo di sicurezza Un totale di 307 pazienti sono stati esposti a Duelym durante gli studi clinici di fase II e di fase III, per una durata del trattamento di 3 mesi. Durante gli studi clinici, la maggior parte delle reazioni avverse segnalate con Duelym sono state oculari e di intensità da lieve a moderata (vedere paragrafo 5.1). Nessuna è stata grave. Le reazioni avverse segnalate più frequentemente sono state iperemia oculare (12,7%), secchezza oculare (5,2%), irritazione oculare (4,2%), sensazione di corpo estraneo negli occhi (2,3%) e prurito oculare (1,6%). b. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi in ordine decrescente di gravità raggruppate per frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1 000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1 000); molto raro (<1/10 000) e non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le reazioni avverse associate a Duelym ottenute dagli studi clinici sono riportate in Tabella 1. Tabella 1 Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa Patologie dell’occhio molto comune Iperemia oculare comune Seccezza oculare, irritazione oculare, sensazione di corpo estaneo nell’occhio, prurito dell’occhio non comune Cheratite puntata, pigmentazione blefarale, blefarite, calazio, eritema palpebrale, aumento della lacrimazione, dolore oculare, esfogliazione delle palpebre, prurito delle palpebre, crescita delle ciglia, congiuntivite, disturbi visivi, fastidio alle palpebre, parestesia oculare, gonfiore oculare, visione offuscata Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione non comune dolore al viso Patologie del sistema nervoso non comune capogiro, cefalea, parestesia Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo non comune prurito Patologie vascolari non comune vampate di calore, Sensazione di freddo alle estremità Ulteriori reazioni avverse sono state osservate con entrambi i principi attivi (bimatoprost o timololo) e possono potenzialmente verificarsi con Duelym. Ulteriori eventi avversi segnalati specificamente per l'uso di bimatoprost o timololo negli studi clinici, nella sorveglianza post-marketing o nella letteratura disponibile sono elencati di seguito nelle tabelle 2 e 3.

Bimatoprost Tabella 2 Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Patologie dell’occhio Periorbitopatia associata ad analogo delle prostaglandine*, iperpigmentazione dell’iride*, madarosi, fotofobia, scurimento delle ciglia, edema palbebrale, eczema palpebrale *vedere anche c) Descrizione di reazioni avverse selezionate Timololo Come per altri farmaci oftalmici per uso topico, il timololo viene assorbito nella circolazione sistemica. Ciò può causare effetti indesiderati simili a quelli osservati con agenti beta-bloccanti sistemici. L'incidenza di reazioni avverse sistemiche ADRs dopo somministrazione topica oftalmica è inferiore a quella relativa alla somministrazione sistemica. Le reazioni avverse elencate comprendono le reazioni viste all'interno della classe dei beta-bloccanti oftalmici. Per ridurre l’assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2. Tabella 3 Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Disturbi del sistema immunitario Reazioni allergiche sistemiche che comprendono angioedema, orticaria, rash localizzato e generalizzato, prurito, reazioni anafilattiche Patologie del metabolismo e della nutrizione Ipoglicemia Disturbi psichiatrici Insonnia, depressione, incubi, perdita di memoria, allucinazioni Patologie del sistema nervoso Sincope, accidente cerebrovascolare, ischemia cerebrale, peggioramento dei segni e dei sintomi della miastenia gravis Patologie dell’occhio Cheratite, visione offuscata e distacco della coroide dopo chirurgia filtrante (vedere 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego), diminuzione della sensibilità corneale, erosione corneale, ptosi, diplopia Patologie cardiache Bradicardia, dolore al petto, palpitazioni, edema, aritmie, insufficienza cardiaca congestizia, blocco atrioventricolare, arresto cardiaco, insufficienza cardiaca Patologie vascolari Ipotensione, fenomeno di Raynaud Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Broncospasmo (prevalentemente in pazienti con preesistente broncospasmo), dispnea, tosse Patologie gastrointestinali Disgeusia, nausea, dispepsia, diarrea, secchezza delle fauci, dolori addominali, vomito Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia, eruzione psoriasiforme o esacerbazione della psoriasi, rash cutane

Disturdi del tessuto connettivo e muscolo scheletrico Mialgia Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Disfunzioni sessuali, diminuzione della libido Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia / affaticamento c. Descrizione di reazioni avverse selezionate Periorbitopatia associata ad analogo delle prostaglandine (PAP). Gli analoghi delle prostaglandine, incluso bimatoprost, possono indurre cambiamenti lipodistrofici periorbitali che possono causare infossamento del solco palpebrale, ptosi, enoftalmo, retrazione palpebrale, involuzione della dermatocalasi ed esposizione della sclera inferiore. I cambiamenti sono solitamente di grado lieve, possono verificarsi già dopo un mese dall’inizio del trattamento con Duelym e possono causare compromissione del campo visivo anche senza che il paziente se ne accorga. La PAP è inoltre associata a iperpigmentazione o alterazione del colore della pelle perioculare e a ipertricosi. Tutti i cambiamenti sono risultati parzialmente o completamente reversibili all’interruzione del trattamento o al passaggio a trattamenti alternativi. Iperpigmentazione iridea È probabile che l’aumento della pigmentazione iridea sia permanente. Il cambiamento della pigmentazione è dovuto ad un aumento del contenuto di melanina nei melanociti piuttosto che ad un aumento del numero di melanociti. Gli effetti a lungo termine dell’aumento della pigmentazione iridea non sono noti. I cambiamenti di colore dell’iride osservati in seguito a somministrazione oftalmica di bimatoprost possono non essere visibili per diversi mesi o anni. Di solito la pigmentazione marrone attorno alla pupilla si espande in modo concentrico verso la periferia dell’iride e tutta o parti dell’iride acquistano una colorazione tendente al marrone. Sembra che il trattamento non abbia alcun effetto né sui nevi né sulle areole dell’iride. A 12 mesi, l’incidenza di iperpigmentazione iridea con bimatoprost 0,1 mg/ml collirio, soluzione era dello 0,5%. A 12 mesi, l'incidenza con bimatoprost 0,3 mg/ml collirio, soluzione era dell’1,5% (vedere paragrafo 4.8, Tabella 3) e non aumentava nei 3 anni successivi di trattamento. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

È improbabile che si verifichi un sovradosaggio topico con Duelym o che un sovradosaggio sia associato a tossicità. Bimatoprost In caso di sovradosaggio, il trattamento deve essere di tipo sintomatico e di supporto. Nel caso Duelym venga ingerito accidentalmente, potrebbe essere utile sapere che: in studi effettuati su ratti e topi della durata di due settimane si è riscontrato che la somministrazione orale di dosi fino a 100 mg/kg/al giorno non ha determinato alcuna tossicità. Una dose di 100 mg/kg nei ratti e topi corrisponde alle dosi equivalenti per l’uomo di 8,1 e 16,2 mg/kg, rispettivamente. Queste dosi sono almeno 30 volte superiori alla quantità di bimatoprost contenuta in una intera confezione di Duelym (90 contenitori monodose da 0,3 g; 27 g) accidentalmente somministrata a un bambino di 10 k

Timololo I sintomi più comuni di sovradosaggio sistemico di timololo sono bradicardia, ipotensione, broncospasmo e insufficienza cardiovascolare acuta. Il trattamento del sovradosaggio è sintomatico e di supporto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: oftalmologici, agenti beta bloccanti, codice ATC: S01ED51 Meccanismo d’azione Duelym è una combinazione fissa di due agenti antiglaucoma, bimatoprost e timololo. Questi due principi attivi riducono la PIO elevata attraverso meccanismi d'azione complementari. È stato dimostrato che l'effetto combinato di bimatoprost e timololo in associazione fissa determina un'ulteriore riduzione della PIO rispetto a uno dei due composti somministrati da soli. Il bimatoprost è un potente agente ipotensivo oculare. Esso è una prostamide sintetica, strutturalmente correlata alla prostaglandina F2α (PGF2α), ma che non agisce attraverso nessuno dei recettori prostaglandinici conosciuti. Il bimatoprost imita selettivamente gli effetti delle sostanze biosintetiche, chiamate prostamidi. Il recettore prostamidico, comunque, non è stato ancora strutturalmente identificato. Il meccanismo d’azione con il quale il bimatoprost riduce la pressione intraoculare nell’uomo si esplica nell’aumentare il deflusso dell’umore acqueo sia trabecolare che uveo-sclerale. Timololo è un farmaco bloccante dei recettori beta-1 e beta-2 adrenergici, non selettivo, privo di significativa attività simpaticomimetica intrinseca, di effetto sedativo diretto a livello del miocardio o di attività anestetica locale (stabilizzante di membrana). Timololo abbassa la IOP diminuendo la formazione di umor acqueo nell’epitelio ciliare. L’esatto meccanismo d’azione non è stato stabilito chiaramente, ma è probabile l’inibizione dell’aumentata sintesi di AMP ciclico causata da stimolazione endogena beta-adrenergica. Effetti farmacodinamici La riduzione della pressione intraoculare indotta da bimatoprost inizia all’incirca 4 ore dopo la prima somministrazione, l’effetto massimo si raggiunge all’incirca entro 8-12 ore. L’effetto dura almeno 24 ore. La riduzione della pressione intraoculare indotta dal timololo inizia circa 20 minuti dopo la prima somministrazione e l'effetto massimo viene raggiunto entro circa 1 o 2 ore. La durata dell'effetto si mantiene per almeno 24 ore. Sicurezza clinica ed efficacia Uno studio clinico randomizzato, in cieco, multicentrico, della durata di 3 mesi, di fase III ha confrontato l'efficacia e la sicurezza di Duelym 0,1 mg/g + 1 mg/g gel oftalmico rispetto a bimatoprost/timololo 0,3 mg/ml + 5 mg/ml collirio, soluzione, in contenitore monodose (prodotto di riferimento) nella riduzione della PIO in 554 pazienti con glaucoma o ipertensione oculare. Alla settimana 12, alle ore 08:00, la riduzione media aggiustata + errore standard (SE) della PIO rispetto al basale nell'occhio di studio (definito come l'occhio con la PIO più alta alle ore 08:00 al basale) è stata di ˗11,01±0,17 mmHg per Duelym e ˗10,97±0,17 mmHg per il comparatore (analisi primaria). La differenza media+SE aggiustata (Duelym meno il comparatore) è stata di ˗0,04±0,24 mmHg [95% CI: ˗0,51; 0,43], che ha dimostrato la non inferiorità di Duelym rispetto al comparatore (il limite superiore del 95% CI era entro il limite predefinito di 1,5 mmHg). La variazione dal basale alla settimana 12 della PIO media diurna nell'occhio di studio è stata simile tra il gruppo Duelym (˗10,52±3,27 mmHg) e il gruppo di confronto (˗10,70±3,29 mmHg).

Duelym ha avuto un profilo di sicurezza complessivo simile a quello del comparatore, sebbene sia stato associato a un minor numero di pazienti che hanno interrotto lo studio a causa di una reazione avversa al farmaco rispetto al comparatore (0 [0,0%] pazienti contro 8 [2,9%] pazienti). Sulla base degli studi condotti su bimatoprost/timololo 0,3 mg/ml + 5 mg/ml collirio, soluzione, l'effetto di riduzione della PIO di bimatoprost/timololo 0,3 mg/ml + 5 mg/ml collirio, soluzione non è inferiore a quello ottenuto con la terapia aggiuntiva di bimatoprost (una volta al giorno) e timololo (due volte al giorno). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Duelym nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Duelym In uno studio clinico internazionale, multicentrico, randomizzato, in cieco, della durata di 3 mesi, di Fase II condotto su pazienti con ipertensione oculare o glaucoma, sono state determinate le concentrazioni plasmatiche di bimatoprost e timololo dopo il trattamento con Duelym o con bimatoprost/timololo 0,3 mg/ml + 5 mg/ml collirio, soluzione. L'assorbimento sistemico di bimatoprost è stato considerato trascurabile in quanto le concentrazioni plasmatiche erano inferiori alla soglia valutabile di 0,100 ng/ml in entrambi i gruppi. Sono state osservate concentrazioni plasmatiche significativamente più basse di timololo con Duelym rispetto a bimatoprost/timololo 0,3 mg/ml + 5 mg/ml collirio, soluzione (Tabella 4). Tabella 4. Concentrazioni plasmatiche di timololo Duelym 0.1 mg/g + 1 mg/g gel oftalmico Bimatoprost/timolol 0.3 mg/ml + 5 mg/ml collirio, soluzione Duelym 0.1 mg/g + 1 mg/g gel oftalmico Bimatoprost/timolol 0.3 mg/ml + 5 mg/ml collirio, soluzione Baseline (Day 1) Ultima Visita (settimana 12) Numero di pazienti 7 5 7 5 AUC0-12 h (ng*min/ml) Media±SD 25.5±24.3 378.0±253.0 85.5±45.9 369.2±149.3 [95% CI] [3.0; 47.9] [63.8; 692.2] [43.0; 127.9] [183.8; 554.5] Mediana 20.0 271.6 95.2 335.3 Cmax (ng/ml) Media±SD 0.266±0.192 1.370±0.709 0.289±0.127 1.172±0.293 [95% CI] [0.09; 0.44] [0.49; 2.25] [0.17; 0.41] [0.81; 1.53] Mediana 0.210 1.240 0.258 1.240 AUC=area sotto la curva; CI=intervallo di confidenza; SD=deviatione standard Bimatoprost In vitro il bimatoprost penetra bene nella cornea e nella sclera umana. Dopo somministrazione oculare negli adulti, l’esposizione sistemica al bimatoprost è molto bassa senza fenomeni di accumulo nel tempo. Dopo somministrazione giornaliera di una goccia di bimatoprost 0,03 mg/ml in entrambi gli occhi, per un periodo di due settimane, la concentrazione ematica raggiungeva il picco entro 10 minuti dopo l’instillazione e scendeva al di sotto del limite più basso di rilevazione (0,025 ng/ml) entro 1,5 ore dopo la somministrazione. I valori medi di Cmax e AUC 0-24ore sono risultati simili al 7° e al 14° giorno, ed erano rispettivamente circa 0,08 ng/ml e 0,09 nghr/ml; questi valori indicano che si era raggiunta una concentrazione costante di bimatoprost durante la prima settimana di somministrazione oculare.

Timololo Si raggiunge la massima concentrazione di timololo nell’umore acqueo dopo circa un’ora dalla somministrazione topica di gocce oculari. Parte della dose viene assorbita per via sistemica e la massima concentrazione plasmatica di 1 ng/ml si raggiunge 10-20 minuti dopo la somministrazione topica giornaliera di una goccia oculare di timololo 5 mg/ml per ogni occhio (300 microgrammi/giorno). Distribuzione Bimatoprost Il bimatoprost viene distribuito moderatamente nei tessuti corporei e il volume sistemico di distribuzione nell’uomo allo steady-state era di 0,67 l/kg. Nel sangue umano, il bimatoprost si trova principalmente nel plasma. Il legame alle proteine plasmatiche del bimatoprost è di circa l’88%. Timololo Il timololo non è legato in modo estensivo al plasma. Biotrasformazione Bimatoprost Dopo la somministrazione oculare il bimatoprost risulta il maggiore componente circolante nel sangue, una volta raggiunta la circolazione sistemica. Bimatoprost, sottoposto poi a ossidazione, N-deetilazione e glucuronidazione va a formare diversi metaboliti. Timololo Timololo è metabolizzato principalmente nel fegato. Il metabolismo del timololo è mediato principalmente da CYP2D6. Eliminazione Bimatoprost Il bimatoprost viene eliminato principalmente tramite escrezione renale, fino al 67% di una dose endovenosa somministrata in volontari sani veniva escreta per via urinaria, il 25% della dose veniva escreta tramite le feci. L'emivita di eliminazione, determinata dopo somministrazione endovenosa, era di circa 45 minuti; la clearance totale del sangue era di 1,5 l/h/kg. Timololo L'emivita del timololo nel plasma è di circa 4-6 ore. Il timololo e i suoi metaboliti sono escreti principalmente dal rene. Caratteristiche nei pazienti anziani Bimatoprost Dopo due dosaggi giornalieri di bimatoprost 0,3 mg/ml (formulazione con conservante), il valore medio di AUC0-24ore pari a 0,0634 nghr/ml di bimatoprost nei pazienti anziani (soggetti di 65 anni o oltre) era significativamente più alto rispetto al valore di 0,0218 nghr/ml riscontrato in giovani pazienti sani. Questo risultato non è tuttavia importante dal punto di vista clinico in quanto l’esposizione sistemica sia nei soggetti anziani che nei giovani rimaneva, con somministrazioni oculari, molto bassa. Non è stato riscontrato accumulo di bimatoprost nel sangue con il passare del tempo, mentre il profilo di sicurezza era lo stesso sia in pazienti anziani che giovani.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Studi di tossicità oculare a dosi ripetute su una formulazione di combinazione fissa oculare di bimatoprost e timololo, con concentrazioni dei componenti attivi più elevate rispetto a quelle di Duelym, non hanno mostrato particolari rischi per l'uomo. Il profilo di sicurezza oculare e sistemica dei singoli componenti è ben consolidato.

Bimatoprost I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, genotossicità e potenziale cancerogeno. Studi sulla riproduzione e sullo sviluppo nei roditori hanno prodotto aborto e tossicità materna specie-specifici (riduzione del tempo di gestazione, morte fetale e diminuzione del peso corporeo dei cuccioli) a livelli di esposizione sistemica rispettivamente pari ad almeno 33 volte e 41 volte quelli raggiunti nell'uomo dopo somministrazione oculare. A livelli di esposizione sistemica pari a 103 volte quella umana dopo somministrazione oculare, nei ratti non è stata osservata alcuna compromissione della fertilità. L'aumento della mortalità dei cuccioli e la riduzione della loro crescita si sono verificati dopo il trattamento orale con bimatoprost dal 7° giorno di gestazione al 20° giorno di lattazione, a livelli di esposizione sistemica 41 volte superiori a quelli raggiunti nell'uomo dopo la somministrazione oculare. Bimatoprost è stato trovato escreto nel latte di ratto dopo somministrazione orale. Negli studi di tossicità oculare, nelle scimmie la somministrazione oculare giornaliera di bimatoprost a concentrazioni ≥ 0,3 mg/ml per un anno, ha causato un aumento della pigmentazione iridea ed effetti perioculari reversibili dose-dipendenti, caratterizzati da un prominente solco superiore e/o inferiore ed allargamento della fessura palpebrale. Il meccanismo di aumento della pigmentazione iridea sembrerebbe dovuto ad una aumentata stimolazione nella produzione di melanina nei melanociti e non all’aumento del numero di melanociti. Non sono state osservate modificazioni funzionali o microscopiche legate agli effetti perioculari, ed è sconosciuto il meccanismo d’azione relativo ai cambiamenti perioculari riscontrati. Timololo I dati non clinici non hanno rivelato rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute e genotossicità. Gli effetti avversi negli studi di cancerogenicità e di riproduzione e sviluppo (ossificazione fetale ritardata, aumento delle riassorbimenti fetali) sono stati osservati solo a esposizioni considerate sufficientemente superiori all'esposizione massima per l'uomo, il che indica una scarsa rilevanza per l'uso clinico. Nei ratti non è stata osservata alcuna compromissione della fertilità a esposizioni considerate sufficientemente superiori all'esposizione umana in seguito a somministrazione oculare. Tolleranza oculare La somministrazione oculare di Duelym agli animali una volta al giorno per 28 giorni non ha dimostrato alcun effetto tossico locale o sistemico.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sorbitolo Carbomer Lisina monoidrato Macrogol Sodio acetato triidrato Acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 Incompatibilità

Non applicabile.

6.3 Periodo di validità

2 anni Dopo la prima apertura della busta: usare i contenitori monodose entro 1 mese.

Dopo la prima apertura del contenitore monodose: usare immediatamente ed eliminare il contenitore monodose dopo l’uso.

6.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 25°C. Tenere i contenitori monodose nella busta, per proteggerli dalla luce. Per la conservazione del medicinale dopo la prima apertura, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

10 contenitori monodose (LDPE) contenenti 0,3 g di gel oftalmico sono confezionati in una busta (polietilene/alluminio/polietilene/PET). Dimensioni della confezione: 10 (1x10), 30 (3x10) o 90 (9x10) contenitori monodose. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Laboratoires THEA Zone Industrielle du Brézet 12 rue Louis Blériot 63100 Clermont-Ferrand Francia

8. Numero(i) dell’ autorizzazione all’immissione in commercio

AIC 052452012 “0,1 MG/G + 1 MG/G GEL OFTALMICO IN CONTENITORE MONODOSE” 10 (1X10) CONTENITORI IN LDPE DA 0,3 G AIC 052452024 “0,1 MG/G + 1 MG/G GEL OFTALMICO IN CONTENITORE MONODOSE” 30 (3X10) CONTENITORI IN LDPE DA 0,3 G AIC 052452036 “0,1 MG/G + 1 MG/G GEL OFTALMICO IN CONTENITORE MONODOSE” 90 (9X10) CONTENITORI IN LDPE DA 0,3 G

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, http://www.ema.europa.eu e sul sito web dell’Agenzia Italiana del Farmaco, https://www.aifa.gov.it/.