DUOBEXON

1. Denominazione del medicinale

DUOBEXON 100 microgrammi /6 microgrammi per erogazione, soluzione pressurizzata per inalazione.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni erogazione (dalla valvola dosatrice) contiene: 100 microgrammi di beclometasone dipropionato e 6 microgrammi di formoterolo fumarato diidrato. Questo equivale ad una dose inalata (dal boccaglio) di 84,6 microgrammi di beclometasone dipropionato e 5,0 microgrammi di formoterolo fumarato diidrato. Eccipiente con effetti noti: Questo medicinale contiene 7 mg di alcol (etanolo, anidro) per erogazione (dalla valvola dosatrice). Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione pressurizzata per inalazione Il contenitore contiene una soluzione da incolore a giallastra.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

DUOBEXON è indicato negli adulti. Asma DUOBEXON è indicato nel trattamento regolare dell'asma quando l'uso di un prodotto di associazione (corticosteroide per via inalatoria e beta2-agonista a lunga durata d'azione) è appropriato: - in pazienti non adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e beta2-agonisti per via inalatoria a rapida azione usati “al bisogno” oppure - in pazienti già adeguatamente controllati sia con corticosteroidi per via inalatoria che con beta2-agonisti a lunga durata d'azione. BPCO Trattamento sintomatico di pazienti con BPCO grave (FEV1 < 50% del valore normale previsto) e una storia di ripetute esacerbazioni, che abbiano sintomi importanti nonostante la terapia regolare con broncodilatatori a lunga durata d’azione.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia ASMA DUOBEXON non è indicato per il trattamento iniziale dell’asma. Il dosaggio dei componenti di DUOBEXON varia da paziente a paziente e deve essere adattato in relazione alla gravità della malattia. Ciò deve essere preso in considerazione non solo quando si inizia il trattamento con l’associazione, ma anche quando il dosaggio viene modificato. Se un paziente dovesse aver bisogno d

una combinazione di dosi diverse da quelle disponibili con l’associazione fissa, si devono prescrivere le dosi appropriate di beta2-agonisti e/o corticosteroidi in inalatori separati. Il beclometasone dipropionato presente in DUOBEXON è caratterizzato da una distribuzione di particelle extrafini che si traduce in un effetto più potente rispetto alle formulazioni di beclometasone dipropionato con una distribuzione di particelle non extrafini (100 microgrammi di beclometasone dipropionato extrafine in DUOBEXON equivalgono a 250 microgrammi di beclometasone dipropionato in una formulazione non extrafine). Pertanto, la dose giornaliera totale di beclometasone dipropionato somministrata mediante DUOBEXON deve essere inferiore alla dose giornaliera totale di beclometasone dipropionato somministrata in una formulazione di beclometasone dipropionato non extrafine. Si deve tener conto di questo quando un paziente passa da una formulazione a base di beclometasone dipropionato non extrafine a DUOBEXON; la dose di beclometasone dipropionato deve essere inferiore e sarà necessario adattarla alle esigenze individuali dei pazienti. Esistono due approcci terapeutici: A. Terapia di mantenimento: DUOBEXON è assunto come trattamento di mantenimento regolare con un altro broncodilatatore ad azione rapida da utilizzarsi al bisogno. B. Terapia di mantenimento e al bisogno: DUOBEXON è assunto sia come trattamento di mantenimento regolare sial al bisogno in risposta ai sintomi dell'asma. A. Terapia di mantenimento I pazienti devono essere avvisati di avere sempre a disposizione il proprio broncodilatatore a rapida azione per l’uso al bisogno. Dosaggio raccomandato per gli adulti di età pari o superiore a 18 anni: Una o due inalazioni due volte al giorno. La dose giornaliera massima è di 4 inalazioni. B. Terapia di mantenimento e al bisogno I pazienti assumono una dose giornaliera di mantenimento di DUOBEXON e inoltre assumono DUOBEXON al bisogno in risposta ai sintomi dell'asma. I pazienti devono essere avvisati di avere sempre a disposizione DUOBEXON per l'uso al bisogno. La terapia di mantenimento e al bisogno con DUOBEXON si deve prendere in considerazione in particolare per i pazienti con: • controllo dell’asma inadeguato e necessità di un farmaco al bisogno • esacerbazioni dell'asma che hanno richiesto in passato un intervento medico Nei pazienti che assumono frequentemente un alto numero di inalazioni al bisogno di DUOBEXON è necessario uno stretto monitoraggio degli eventi avversi correlati alla dose. Dosaggio raccomandato per gli adulti di età pari o superiore a 18 anni: La dose di mantenimento raccomandata è di una inalazione due volte al giorno (una inalazione al mattino e una inalazione alla sera). I pazienti devono assumere una ulteriore inalazione al bisogno in risposta ai sintomi. Se i sintomi persistono dopo alcuni minuti, deve essere assunta un'ulteriore inalazione. La dose massima giornaliera è di 8 inalazioni. Ai pazienti che necessitano un uso frequente giornaliero di inalazioni al bisogno deve essere fortemente raccomandato di richiedere un parere medico. Si deve procedere ad una rivalutazione della loro condizione asmatica e la loro terapia di mantenimento deve essere riconsiderata.

Dosaggio raccomandato per bambini e adolescenti al di sotto di 18 anni: La sicurezza e l'efficacia di DUOBEXON nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. I dati disponibili con DUOBEXON nei bambini di età compresa tra 5 e 11 anni e negli adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fornita alcuna raccomandazione sulla posologia. I pazienti devono essere regolarmente rivalutati dal medico, in modo da garantire che il dosaggio di DUOBEXON rimanga ottimale e che sia modificato solo su consiglio del medico. La dose deve essere aggiustata alla dose più bassa che consenta di mantenere un efficace controllo dei sintomi. Una volta ottenuto il controllo dei sintomi con il dosaggio più basso raccomandato, allora la fase successiva potrebbe includere un test con il solo corticosteroide inalatorio. I pazienti devono essere avvisati di assumere DUOBEXON tutti i giorni, anche quando sono asintomatici. BPCO Dosaggio raccomandato per adulti dai 18 anni in su: Due inalazioni due volte al giorno. Gruppi speciali di pazienti: Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti anziani. Non sono disponibili dati per l'uso di DUOBEXON in pazienti con funzionalità renale o epatica compromessa (vedere paragrafo 5.2). Modo di somministrazione Per uso inalatorio. Per assicurare una corretta somministrazione del medicinale, al paziente deve essere mostrato come utilizzare correttamente l’inalatore da un medico o da un altro operatore sanitario. L'uso corretto dell'inalatore dosatore pressurizzato è essenziale per il successo del trattamento. Si deve avvertire il paziente di leggere attentamente il Foglio Illustrativo e di seguire le istruzioni per l’uso ivi descritte. L’inalatore di DUOBEXON è dotato di un contadosi per le confezioni da 120 erogazioni e di un indicatore di dose per le confezioni da 180 erogazioni, entrambi sulla parte posteriore dell'erogatore, che mostra quante dosi sono rimaste. Per la presentazione da 120 dosi, ogni volta che il paziente preme il contenitore, viene erogata una dose di medicinale e il contatore scala di un numero. Per la presentazione da 180 dosi, ogni volta che il paziente preme il contenitore, il contatore ruota di poco e il numero di erogazioni rimanenti viene visualizzato ad intervalli di 20. I pazienti devono essere avvertiti di non far cadere l'inalatore poiché ciò può causare l’attivazione della numerazione a scalare del contadosi. Verifica del funzionamento dell'inalatore Prima di usare l’inalatore per la prima volta oppure se l’inalatore non è stato usato per 14 giorni o più, il paziente deve spruzzare una erogazione nell’aria, per assicurarsi che l’inalatore funzioni correttamente. Dopo aver testato il funzionamento dell’inalatore per la prima volta, nella finestra del contadosi deve apparire il numero 120 o 180. Quando possibile, i pazienti devono stare in piedi o seduti in posizione eretta nel momento in cui effettuano l’inalazione. Uso dell'inalatore Se l'inalatore è stato esposto a freddo intenso, i pazienti devono riscaldarlo con le mani per alcuni minuti prima di utilizzarlo. Non devono mai riscaldarlo con mezzi artificiali.

1. I pazienti devono rimuovere il cappuccio di protezione dal boccaglio e controllare che il boccaglio sia pulito e privo di polvere, sporcizia o qualsiasi altro corpo estraneo. 2. I pazienti devono espirare il più lentamente e profondamente possibile. 3. I pazienti devono tenere il contenitore verticalmente con il corpo dell’erogatore rivolto verso l'alto e collocare il boccaglio tra le labbra ben chiuse senza addentare il boccaglio. 4. Contemporaneamente, i pazienti devono inspirare lentamente e profondamente attraverso la bocca. Dopo aver iniziato ad inspirare, devono premere sulla parte superiore dell'inalatore per erogare una dose. 5. I pazienti devono trattenere il respiro il più a lungo possibile e, alla fine, devono allontanare l'inalatore dalla bocca ed espirare lentamente. I pazienti non devono espirare nell'inalatore. Per l’erogazione di un’ulteriore dose, i pazienti devono mantenere l’inalatore in posizione verticale per circa mezzo minuto e ripetere i passaggi da 2 a 5. IMPORTANTE: I pazienti non devono eseguire i passaggi da 2 a 5 troppo velocemente. Dopo l'uso, i pazienti devono chiudere l'inalatore con il cappuccio di protezione e controllare il contatore di dosi o l'indicatore di dosi. I pazienti devono essere avvertiti di procurarsi un nuovo inalatore quando il contadosi o l'indicatore mostra il numero 20. Essi devono interrompere l’uso dell’inalatore quando il contadosi mostra il numero 0, poiché eventuali erogazioni rimaste nel dispositivo potrebbero non essere sufficienti a rilasciare una dose completa e devono iniziare ad utilizzare un nuovo inalatore. Se dopo l’inalazione si osserva una nebbia fuoriuscire dall’inalatore o dai lati della bocca, la procedura deve essere ripetuta dal passaggio 2. Per i pazienti con una presa debole, può essere più facile tenere l’inalatore con entrambe le mani. Quindi gli indici devono essere posizionati sulla parte superiore dell’inalatore ed entrambi i pollici sulla base dell’inalatore. Dopo ogni inalazione i pazienti devono risciacquare la bocca o fare gargarismi con acqua o lavarsi i denti (vedere paragrafo 4.4). La bomboletta contiene un liquido pressurizzato. I pazienti devono essere avvertiti di non esporre a temperature superiori a 50°C e di non perforare il contenitore. Pulizia I pazienti devono essere avvisati di leggere attentamente il Foglio Illustrativo per le istruzioni sulla pulizia. Per la regolare pulizia dell’inalatore, i pazienti devono rimuovere il cappuccio dal boccaglio e asciugare l’interno e l’esterno del boccaglio con un panno asciutto. Non devono rimuovere la bomboletta dall’erogatore e non devono usare acqua o altri liquidi per pulire il boccaglio. Pazienti che hanno difficoltà nel sincronizzare l’attivazione dell’aerosol con l’atto inspiratorio possono usare il dispositivo distanziatore AeroChamber Plus®. Essi devono essere istruiti dal loro medico, dal farmacista o dall’infermiere sull’uso appropriato e sulla cura del proprio inalatore e distanziatore, e la loro modalità di utilizzo deve essere controllata al fine di assicurare una distribuzione ottimale del farmaco inalato nei polmoni. Questo risultato può essere ottenuto dai pazienti che usano AeroChamber Plus® con un respiro continuo, lento e profondo attraverso il distanziatore, senza alcun ritardo tra erogazione ed inalazione.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

DUOBEXON deve essere usato con cautela (che può includere il monitoraggio) in pazienti con aritmia cardiaca, specialmente nei casi di blocco atrioventricolare di terzo grado e tachiaritmia (battito cardiaco accelerato e/o irregolare), stenosi aortica subvalvolare idiopatica, miocardiopatia ipertrofica ostruttiva, gravi malattie cardiache, in particolare infarto miocardico acuto, ischemia cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, patologie vascolari occlusive, in particolare arteriosclerosi, ipertensione arteriosa e aneurisma. Si deve prestare molta attenzione anche quando si trattano pazienti con noto o sospetto prolungamento dell’intervallo QTc, sia congenito che indotto da farmaci (QTc > 0,44 secondi). Il formoterolo stesso può provocare un prolungamento dell’intervallo QTc. È inoltre richiesta cautela quando DUOBEXON è utilizzato da pazienti con tireotossicosi, diabete mellito, feocromocitoma ed ipokaliemia non trattata. La terapia con medicinali beta2-agonisti può provocare, potenzialmente, una ipokaliemia severa. Particolare cautela deve essere posta in pazienti affetti da asma severa poiché questo effetto può essere potenziato dalla ipossia. La ipokaliemia può anche essere potenziata da un trattamento concomitante con altri medicinali che possono indurre ipokaliemia, come i derivati xantinici, gli steroidi ed i diuretici (vedere paragrafo 4.5). Si raccomanda di usare cautela anche nell’asma instabile, quando possono essere usati alcuni broncodilatatori “al bisogno”. Si raccomanda, in questi casi, di monitorare i livelli sierici di potassio. L'inalazione di formoterolo può causare un aumento dei livelli di glucosio nel sangue. Di conseguenza, nei pazienti diabetici deve essere costantemente monitorata la glicemia. Se è pianificata una anestesia con anestetici alogenati, occorre assicurarsi che DUOBEXON non venga somministrato da almeno 12 ore prima dell’inizio dell’anestesia, dal momento che c’è il rischio di aritmie cardiache. Come con tutti i medicinali per uso inalatorio contenenti corticosteroidi, DUOBEXON deve essere somministrato con cautela nei pazienti con tubercolosi polmonare attiva o quiescente, infezioni fungine e virali delle vie respiratorie. Si raccomanda di non interrompere bruscamente il trattamento con DUOBEXON. Se il paziente ritiene che il trattamento non sia efficace, deve rivolgersi al medico. L’aumento dell’uso di broncodilatatori “al bisogno” è indice di un peggioramento delle condizioni di base e giustifica una rivalutazione della terapia. Il peggioramento improvviso e progressivo del controllo dell’asma o della BPCO è potenzialmente pericoloso per la vita ed il paziente deve essere urgentemente sottoposto a valutazione medica. Deve essere presa in considerazione la necessità di aumentare la terapia con corticosteroidi, per via inalatoria o per via orale, o iniziare una terapia con antibiotici se si sospetta una infezione. I pazienti non devono iniziare la terapia con DUOBEXON durante un’esacerbazione oppure se hanno un significativo peggioramento o un deterioramento acuto dell’asma. Durante la terapia con DUOBEXON possono manifestarsi eventi avversi gravi correlati all’asma ed esacerbazioni. Si deve chiedere ai pazienti di continuare il trattamento, ma di ricorrere al consiglio del medico se i sintomi dell’asma permangono non controllati o se peggiorano dopo l’inizio della terapia con DUOBEXON. Come con altre terapie per inalazione si può manifestare broncospasmo paradosso, con un immediato aumento di respiro sibilante e respirazione rapida dopo la somministrazione. Questa condizione deve essere immediatamente trattata con un broncodilatatore inalatorio ad effetto rapido. DUOBEXON deve essere sospeso immediatamente ed il paziente valutato e sottoposto ad una terapia alternativa, se necessario. DUOBEXON non deve essere usato come terapia iniziale dell’asma. Si deve consigliare ai pazienti di tenere sempre a portata di mano il loro broncodilatatore a rapida azione per il trattamento degli attacchi acuti di asma, che può essere sia DUOBEXON (per i pazienti che assumono DUOBEXON come terapia di mantenimento e al bisogno) sia un altro broncodilatatore a rapida azione (per tutti i pazienti che assumono DUOBEXON solo come terapia di mantenimento).

Si deve ricordare ai pazienti di assumere DUOBEXON giornalmente come prescritto, anche quando sono asintomatici. Le inalazioni al bisogno di DUOBEXON devono essere assunte in risposta ai sintomi dell’asma, ma non sono da intendersi per uso profilattico regolare, per esempio prima di un esercizio fisico. Per tale uso si deve prendere in considerazione un altro broncodilatatore ad azione rapida. Quando i sintomi dell’asma sono sotto controllo, si può prendere in considerazione l’opportunità di ridurre gradualmente la dose di DUOBEXON. È importante controllare regolarmente i pazienti se il trattamento viene ridotto. Si deve usare la più bassa dose efficace di DUOBEXON (vedere paragrafo 4.2). Si possono presentare effetti sistemici con i corticosteroidi inalatori, in particolare quando prescritti per periodi prolungati e ad alti dosaggi. Questi effetti è molto meno probabile che compaiano con i corticosteroidi inalatori che con quelli orali. I possibili effetti sistemici includono: la sindrome di Cushing, aspetto Cushingoide, soppressione surrenalica, riduzione della densità minerale ossea, ritardo della crescita nei bambini e negli adolescenti, cataratta e glaucoma e, più raramente una serie di effetti psicologici o comportamentali che includono iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione o aggressività (particolarmente nei bambini). È importante quindi che il paziente sia visitato regolarmente e che la dose di corticosteroide inalatorio sia la più bassa dose possibile con cui viene mantenuto il controllo efficace dell’asma. Dati di farmacocinetica a dose singola (vedere paragrafo 5.2) hanno dimostrato che l’uso di beclometasone dipropionato/formoterolo con il dispositivo distanziatore AeroChamber Plus®, se confrontato con l’utilizzo dell’erogatore standard, non aumenta l’esposizione totale sistemica al formoterolo e riduce l’esposizione sistemica al beclometasone-17-monopropionato; mentre c’è un aumento per il beclometasone dipropionato immodificato che raggiunge la circolazione sistemica attraverso il polmone; tuttavia, dal momento che l’esposizione totale sistemica di beclometasone dipropionato più il suo metabolita attivo non cambia, il rischio di effetti sistemici non aumenta quando si usa beclometasone dipropionato/formoterolo con il citato dispositivo distanziatore. Il trattamento prolungato dei pazienti con alte dosi di corticosteroidi inalatori può causare soppressione surrenalica e crisi surrenale acuta. I bambini di età inferiore ai 16 anni che assumono/inalano dosi di beclometasone dipropionato più alte di quelle raccomandate possono essere particolarmente a rischio. Le situazioni che possono potenzialmente scatenare una crisi surrenalica acuta includono traumi, operazioni chirurgiche, infezione o qualsiasi riduzione rapida del dosaggio. I sintomi che si presentano sono tipicamente vaghi e possono includere anoressia, dolore addominale, perdita di peso, stanchezza, cefalea, nausea, vomito, ipotensione, diminuzione del livello di conoscenza, ipoglicemia e convulsioni. Durante periodi di stress o in caso di chirurgia elettiva si deve prendere in considerazione la necessità di una copertura aggiuntiva con corticosteroidi sistemici. Bisogna prestare attenzione nel trasferire i pazienti alla terapia con DUOBEXON, soprattutto se c’è ragione di credere che la funzionalità surrenalica sia compromessa da una precedente terapia con steroidi sistemici. I pazienti che sono stati trasferiti da una terapia con corticosteroidi orali ad una con corticosteroidi inalatori possono rimanere a rischio di compromissione della riserva surrenalica per un considerevole periodo di tempo. Possono essere a rischio anche pazienti che hanno avuto bisogno, in passato, di alti dosaggi di corticosteroidi in casi di emergenza o che sono stati trattati per un periodo prolungato con alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria. Tale possibilità di una compromessa funzionalità residua deve essere sempre tenuta presente in situazioni di emergenza o elettive che producono stress, e si deve tenere in considerazione un appropriato trattamento con corticosteroidi. L’entità della compromissione surrenalica può richiedere il consiglio di uno specialista prima di adottare procedure elettive. Polmonite in pazienti con BPC

Un aumento della incidenza di polmonite, tra cui polmonite che richiede il ricovero in ospedale, è stata osservata in pazienti con BPCO in trattamento con corticosteroidi per via inalatoria. Vi è qualche evidenza di un aumentato rischio di polmonite con l’aumento della dose di steroidi ma questo non è stato dimostrato in maniera conclusiva dagli studi. Non c’è evidenza clinica conclusiva di differenze all’interno della classe circa l’entità del rischio di polmonite tra i corticosteroidi inalatori. I medici devono rimanere vigili per il possibile sviluppo di polmonite nei pazienti con BPCO poiché le manifestazioni cliniche di questo tipo di infezioni si sovrappongono ai sintomi delle riacutizzazioni di BPCO. I fattori di rischio della polmonite in pazienti con BPCO comprendono il fumo, l'età avanzata, il basso indice di massa corporea (BMI) e la BPCO severa. DUOBEXON contiene 7 mg di alcol (etanolo) in ogni erogazione, che equivalgono a 0,20 mg/kg per dose di due erogazioni. La quantità in due erogazioni di questo medicinale è equivalente a meno di 1 ml di vino o birra. La piccola quantità di alcol in questo medicinale non produrrà effetti rilevanti. Ai pazienti deve essere consigliato di risciacquare la bocca o fare gargarismi con acqua o lavarsi i denti dopo aver inalato la dose prescritta per minimizzare il rischio di infezioni di candidiasi orofaringea. Disturbo visivo Con l’uso di corticosteroidi sistemici e topici può essere riferito disturbo visivo. Se un paziente si presenta con sintomi come visione offuscata o altri disturbi visivi, è necessario considerare il rinvio a un oculista per la valutazione delle possibili cause che possono includere cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale (CSCR), che sono state segnalate dopo l’uso di corticosteroidi sistemici e topici.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni farmacocinetiche Il beclometasone dipropionato si metabolizza molto rapidamente tramite le esterasi. Il beclometasone dipende in misura minore dal metabolismo di CYP3A rispetto ad altri corticosteroidi e, in generale interazioni sono improbabili; tuttavia, poiché non può essere esclusa la possibilità di effetti sistemici con l’utilizzo concomitante di forti inibitori del CYP3A (ad esempio ritonavir, cobicistat), si raccomanda di prestare attenzione e di monitorare adeguatamente l’uso di tali agenti. Interazioni farmacodinamiche I beta-bloccanti (inclusi i colliri) devono essere evitati nei pazienti asmatici. Se vengono somministrati beta-bloccanti per ragioni impellenti, l’effetto del formoterolo sarà ridotto o annullato. D’altra parte, l’uso concomitante di altri medicinali beta adrenergici, può dar luogo ad effetti potenzialmente additivi, pertanto è richiesta cautela nella prescrizione di teofillina o altri betaadrenergici contemporaneamente al formoterolo. Il trattamento concomitante con chinidina, disopiramide, procainamide, fenotiazine, antiistaminici, inibitori delle monoaminossidasi e antidepressivi triciclici può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e aumentare il rischio di aritmie ventricolari. Inoltre, L-dopa, L-tiroxina, ossitocina ed alcool possono alterare la tolleranza cardiaca nei confronti dei beta2 simpaticomimetici. Il trattamento concomitante con inibitori delle monoaminossidasi, inclusi medicinali con proprietà simili come furazolidone e procarbazina, possono causare reazioni ipertensive.

Vi è un elevato rischio di aritmie in pazienti sottoposti simultaneamente ad anestesia con idrocarburi alogenati. Il trattamento concomitante con derivati xantinici, steroidi o diuretici può potenziare un possibile effetto di ipokaliemia dei beta2-agonisti (vedere paragrafo 4.4). L’ipokaliemia può incrementare la predisposizione alle aritmie nei pazienti trattati con glucosidi digitalici. DUOBEXON contiene una piccola quantità di etanolo. Vi è una teorica possibilità di interazione in pazienti particolarmente sensibili che assumono disulfiram o metronidazolo.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Non vi è esperienza o evidenza di sicurezza del propellente HFA-134a in gravidanza o nell’allattamento nella specie umana. Tuttavia, studi sugli effetti di HFA-134a sulla funzione riproduttiva e sullo sviluppo embriofetale negli animali non hanno evidenziato eventi avversi clinicamente rilevanti. Gravidanza on vi sono dati clinici rilevanti sull’uso di DUOBEXON in donne in gravidanza. Studi nell’animale con l’associazione di beclometasone dipropionato e formoterolo hanno evidenziato segni di tossicità sulla sfera riproduttiva dopo elevata esposizione sistemica (vedere paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza). A causa dell’effetto tocolitico dei beta2-simpaticomimetici occorre esercitare particolare cautela nel periodo precedente il parto. L’uso di formoterolo non è raccomandato durante la gravidanza ed in particolare alla fine della gravidanza o durante il travaglio a meno che non vi sia altra (e più sicura) alternativa disponibile. DUOBEXON deve essere usato durante la gravidanza solamente se i benefici attesi superano i potenziali rischi. Allattamento Non ci sono dati clinici rilevanti sull'uso di DUOBEXON nell'allattamento nell'uomo. Nonostante non ci siano dati in esperimenti su animali, è ragionevole ritenere che il beclometasone dipropionato sia secreto nel latte materno, come altri corticosteroidi. Non è noto se il formoterolo passi nel latte materno, ma è stato ritrovato nel latte di animali. La somministrazione di DUOBEXON alle donne che allattano al seno deve essere presa in considerazione solo se i benefici attesi superino i potenziali rischi. Occorre decidere se interrompere l'allattamento al seno o se interrompere/astenersi dalla terapia con DUOBEXON tenendo conto del beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia per la donna. Fertilità Non ci sono dati sull'uomo. Negli studi sugli animali nei ratti, la presenza di beclometasone dipropionato ad alte dosi nell'associazione è stata associata a una ridotta fertilità femminile e all'embriotossicità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

DUOBEXON non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Poiché DUOBEXON contiene beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato diidrato, le reazioni avverse attese per tipo e gravità sono quelle associate a ciascuno dei due componenti. Non v

è incidenza di eventi avversi aggiuntivi in seguito alla somministrazione concomitante dei due principi attivi. Gli effetti indesiderati che associati al beclometasone dipropionato ed al formoterolo, somministrati sia come associazione fissa (DUOBEXON) che come singoli componenti, sono riportati di seguito, elencati per classificazione per organi e sistemi. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), raro (≥1/10.000 < 1/1.000), molto raro (≤1/10.000), non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili). Le reazioni avverse comuni e non comuni risultano dai dati degli studi clinici condotti in pazienti asmatici e con BPCO. Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Infezioni e infestazioni Faringite, candidiasi orale, polmonite* Comune Influenza, infezione fungina orale, candidiasi orofaringea, candidiasi esofagea, candidiasi vulvovaginale, gastroenterite, sinusite, rinite Raro Patologie del sistema emolinfopoietico Granulocitopenia Raro Trombocitopenia Molto raro Disturbi del sistema immunitario Dermatite allergica Raro Reazioni di ipersensibilità quali eritema, edema delle labbra, della faccia, degli occhi e della faringe Molto raro Patologie endocrine Soppressione surrenalica Molto raro Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipokaliemia, iperglicemia Raro Disturbi psichiatrici Irrequietezza Raro Iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione, aggressività, disturbi di comportamento (prevalentemente nei bambini) Non noto Patologie del sistema nervoso Cefalea Comune Tremore, vertigini Raro Patologie dell’occhio Glaucoma, cataratta Molto raro Visione offuscata (vedere anche paragrafo 4.4) Non noto Patologie dell'orecchio e del labirinto Otosalpingite Raro Patologie cardiache Palpitazioni, intervallo QT corretto dell’elettrocardiogramma prolungato, modificazione dell’elettrocardiogramma, tachicardia, tachiaritmia, fibrillazione atriale* Raro Extrasistoli ventricolari, angina pectoris Raro Patologie vascolari Iperemia, vampate di calore Raro Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Disfonia Comune Tosse, tosse produttiva, irritazione della gola, crisi asmatica, Raro Broncospasmo paradosso Raro Dispnea, esacerbazione dell'asma Molto raro Patologie gastrointestinali Diarrea, bocca secca, dispepsia, disfagia, sensazione di bruciore alle labbra, nausea, disgeusia Raro Prurito, eruzione cutanea, iperidrosi, orticaria Rar

Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Angioedema Raro Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Spasmi muscolari, mialgia Raro Ritardo di crescita in bambini e adolescenti Molto raro Patologie renali e urinarie Nefrite Raro Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Edema periferico Molto raro Esami diagnostici Proteina C-reattiva aumentata, conta delle piastrine aumentata, acidi grassi liberi aumentati, insulina ematica aumentata, corpi chetonici ematici aumentati, riduzione del cortisolo ematico* Raro Pressione arteriosa aumentata, pressione arteriosa ridotta Raro Densità ossea ridotta Molto raro * E’ stato riportato un caso non serio di polmonite in un paziente trattato con beclometasone dipropionato/formoterolo 100/6 in uno studio clinico pivotal condotto in pazienti con BPCO. Altre reazioni avverse osservate con beclometasone dipropionato/formoterolo 100/6 in studi clinici relativi alla BPCO sono state: riduzione del cortisolo ematico e fibrillazione atriale. Come per altre terapie inalatorie, si può manifestare broncospasmo paradosso (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”). Tra le reazioni avverse osservate, quelle tipicamente associate al formoterolo sono: ipokaliemia, cefalea, tremore, palpitazioni, tosse, spasmi muscolari e prolungamento dell’intervallo QTc. Le reazioni avverse tipicamente associate al beclometasone dipropionato sono: infezioni orali fungine, candidiasi orale, disfonia, irritazione della gola. La disfonia e la candidiasi possono essere alleviate con gargarismi o sciacquando la bocca con acqua o lavando i denti dopo aver usato il medicinale. La candidiasi sintomatica può essere trattata con una terapia antimicotica topica mentre si continua il trattamento con DUOBEXON. Gli effetti sistemici dei corticosteroidi inalatori (ad esempio il beclometasone dipropionato) possono verificarsi in particolar modo quando si somministrano alte dosi per periodi di tempo prolungati, e possono comprendere: soppressione surrenalica, diminuzione della densità minerale ossea, ritardo della crescita in bambini e adolescenti, cataratta e glaucoma (vedere paragrafo 4.4). Si possono verificare anche reazioni di ipersensibilità che includono rash, orticaria, prurito, eritema ed edema ad occhi, viso, labbra e gola. Popolazione pediatrica In uno studio della durata di 12 settimane su pazienti asmatici adolescenti, il profilo di sicurezza di un medicinale contenente beclometasone dipropionato e formoterolo non è risultato differente rispetto a quello del beclometasone dipropionato somministrato in monoterapia. Una formulazione sperimentale pediatrica di beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato 50/6 microgrammi per erogazione, somministrato a pazienti asmatici di età compresa tra i 5 e gli 11 anni per 12 settimane, ha mostrato un profilo di sicurezza simile a quello di formulazioni già autorizzate e commercializzate dei singoli agenti beclometasone dipropionato e formoterolo. Tuttavia, la stessa formulazione pediatrica di beclometasone dipropionato/formoterolo 50/6 microgrammi somministrata per 2 settimane a bambini asmatici tra i 5 e gli 11 anni, non ha dimostrat

la non-inferiorità rispetto alla combinazione estemporanea di formoterolo e beclometasone dipropionato commercializzati come agenti singoli in termini di ridotto tasso di crescita della gamba. Segnalazione di sospette reazioni avverse La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Nei pazienti asmatici sono state studiate dosi per inalazione di beclometasone dipropionato/formoterolo 100/6 fino a dodici erogazioni cumulative (per un totale di 1200 microgrammi di beclometasone dipropionato e di 72 microgrammi di formoterolo). I trattamenti cumulativi non hanno provocato anomalie sui segni vitali, né reazioni avverse particolarmente serie o gravi. Dosi eccessive di formoterolo possono determinare effetti che sono tipici degli agonisti beta2 adrenergici: nausea, vomito, cefalea, tremore, sonnolenza, palpitazioni, tachicardia, aritmia ventricolare, prolungamento dell’intervallo QTc, acidosi metabolica, ipokaliemia, iperglicemia. In caso di sovradosaggio di formoterolo, è indicato un trattamento di sostegno e sintomatico. Nei casi più gravi è necessario il ricovero ospedaliero. Si può prendere in considerazione l’uso di beta bloccanti cardioselettivi, ma solo con estrema cautela perché possono provocare broncospasmo. Il potassio sierico deve essere monitorato. Inalazioni acute di beclometasone dipropionato a dosaggi maggiori di quelli raccomandati possono comportare una soppressione temporanea della funzione surrenale. In questo caso non sono necessarie azioni di emergenza, in quanto la funzione surrenale viene ripristinata in pochi giorni, come è stato verificato dalle rilevazioni di cortisolo plasmatico. In questi pazienti il trattamento deve essere continuato con dosi sufficienti per il controllo dell’asma. Sovradosaggio cronico di beclometasone dipropionato inalatorio: rischio di soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.4). Può essere necessario un monitoraggio della riserva surrenalica. Il trattamento deve essere continuato con un dosaggio sufficiente per controllare l’asma. 5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Adrenergici e altri medicinali per le malattie ostruttive delle vie respiratorie. Codice ATC: R03 AK08. Meccanismi d'azione ed effetti farmacodinamici DUOBEXON contiene beclometasone dipropionato e formoterolo. Questi due principi attivi hanno meccanismi di azione diversi. Come per altre associazioni di corticosteroidi inalatori e beta2-agonisti, si osservano effetti additivi relativamente alla riduzione delle esacerbazioni asmatiche. Beclometasone dipropionato Il beclometasone dipropionato somministrato per via inalatoria, alle dosi raccomandate, è dotato di attività antiinfiammatoria tipica dei glucocorticoidi a livello del polmone, con conseguente riduzione dei sintomi e delle esacerbazioni dell’asma, con meno effetti avversi rispetto alla somministrazione sistemica dei corticosteroidi.

Formoterolo Il formoterolo è un agonista selettivo beta2-adrenergico che produce il rilassamento della muscolatura liscia bronchiale in pazienti con ostruzioni reversibili delle vie respiratorie. L’effetto broncodilatatore insorge rapidamente, entro 1-3 minuti dopo l’inalazione, ed ha una durata di 12 ore dopo una singola dose. ASMA Efficacia clinica della terapia di mantenimento con beclometasone dipropionato/formoterolo Negli studi clinici condotti in pazienti adulti, l’aggiunta di formoterolo al beclometasone dipropionato ha migliorato i sintomi dell’asma e la funzionalità polmonare ed ha ridotto le esacerbazioni. In uno studio di 24 settimane sulla funzionalità polmonare, l'effetto di un medicinale contenente beclometasone e formoterolo 100/6 è risultato almeno uguale a quello dell’associazione estemporanea di beclometasone dipropionato e formoterolo ed è risultato superiore a quello del solo beclometasone dipropionato. Efficacia clinica della terapia di mantenimento e al bisogno con beclometasone dipropionato/formoterolo In uno studio clinico a gruppi paralleli della durata di 48 settimane che ha coinvolto 1701 pazienti asmatici, l’efficacia di beclometasone dipropionato/formoterolo somministrato come terapia di mantenimento (1 inalazione due volte al giorno) e terapia al bisogno (fino ad un totale di 8 inalazioni al giorno) è stata confrontata con quella di beclometasone dipropionato/formoterolo somministrato come terapia di mantenimento (1 inalazione due volte al giorno) più salbutamolo al bisogno, in pazienti adulti con asma non controllata da moderato a severa. I risultati hanno dimostrato che beclometasone dipropionato/formoterolo usato come terapia di mantenimento e terapia al bisogno ha significativamente prolungato il tempo di comparsa della prima esacerbazione severa (*) rispetto a beclometasone dipropionato/formoterolo usato come terapia di mantenimento più salbutamolo al bisogno (p< 0,001 sia per la popolazione ITT che PP). Il tasso di esacerbazioni asmatiche severe per paziente/anno era significativamente ridotto nel gruppo in terapia di mantenimento e terapia al bisogno rispetto al gruppo trattato con salbutamolo: rispettivamente 0,1476 vs 0,2239 (riduzione statisticamente significativa: p<0,001). I pazienti nel gruppo trattato con beclometasone dipropionato/formoterolo come terapia di mantenimento e al bisogno hanno raggiunto un miglioramento clinicamente rilevante nel controllo dell’asma. Il numero medio di inalazioni/giorno di medicinale al bisogno e la percentuale di pazienti che ha fatto ricorso al medicinale al bisogno sono diminuiti in modo analogo in entrambi i gruppi. Nota*: le esacerbazioni severe sono definite come un deterioramento dell’asma tale da richiedere l’ospedalizzazione o un trattamento d’emergenza, o che ha reso necessario l’impiego di steroidi sistemici per più di 3 giorni. In un altro studio clinico, una singola dose di beclometasone dipropionato/formoterolo 100/6 microgrammi ha indotto un rapido effetto broncodilatatore ed un rapido sollievo dai sintomi della dispnea, simili a quelli ottenuti con salbutamolo 200 microgrammi/dose in pazienti asmatici quando viene utilizzato il test di provocazione con la metacolina per indurre broncocostrizione. Popolazione pediatrica In uno studio della durata di 12 settimane condotto su pazienti asmatici adolescenti, beclometasone dipropionato/formoterolo 100/6 microgrammi non si è dimostrato superiore al beclometasone dipropionato somministrato in monoterapia, né in termini di parametri di funzionalità polmonare (endpoint primario: variazione del PEF pre-dose del mattino, rispetto al valore basale), né in termini di variabili secondarie di efficacia, né in termini di endpoint clinici.

L’effetto broncodilatatore di una singola dose della formulazione pediatrica di beclometasone dipropionato/formoterolo 50/6 microgrammi per dose, somministrata con il distanziatore AeroChamber Plus a bambini asmatici di età compresa tra i 5 e gli 11 anni, è stato valutato in confronto con l’associazione estemporanea di beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato disponibili in commercio. La non-inferiorità di beclometasone dipropionato/formoterolo 50/6 microgrammi in termini di media del FEV1 valutata per 12 ore dopo la somministrazione mattutina è stata dimostrata poiché il limite inferiore di confidenza dell’IC al 95% della differenza media ponderata è risultato essere pari a -0,047 L, e quindi superiore rispetto al limite prestabilito di noninferiorità pari a -0,1L. Beclometasone dipropionato/formoterolo, nella formulazione pediatrica 50/6 microgrammi per erogazione, somministrato con AeroChamber Plus a bambini asmatici di età compresa tra i 5 e gli 11 anni per un periodo di 12 settimane, non ha dimostrato superiorità rispetto a beclometasone dipropionato in monoterapia e ha fallito nel dimostrare la non-inferiorità rispetto alla combinazione estemporanea di beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato in termini di parametri di funzionalità polmonare (end-point primario: variazione del FEV1 pre-dose del mattino). BPCO In due studi della durata di 48 settimane condotti in pazienti con BPCO severa (30% <FEV1%<50%) sono stati valutati gli effetti sulla funzionalità polmonare e sul tasso di esacerbazione (definito come cicli di corticosteroidi orali e/o cicli di antibiotici e/o di ospedalizzazioni). Uno studio pivotal ha mostrato un significativo miglioramento della funzionalità polmonare (endpoint primario variazione del FEV1 pre-dose) in confronto a formoterolo dopo 12 settimane di trattamento (differenza media aggiustata tra beclometasone dipropionato/formoterolo e formoterolo: 69 ml), così come ad ogni visita clinica durante l’intero periodo di trattamento (48 settimane). Lo studio ha dimostrato che il numero medio di esacerbazioni per paziente/anno (tasso di esacerbazione, endpoint co-primario) era ridotto in modo statisticamente significativo con beclometasone dipropionato/formoterolo rispetto al trattamento con formoterolo (tasso medio aggiustato 0,80 rispetto a 1,12 nel gruppo trattato con formoterolo, rapporto aggiustato 0,72, p<0,001) nell’arco delle 48 settimane di trattamento in un totale di 1199 pazienti con BPCO grave. Inoltre, beclometasone dipropionato/formoterolo ha prolungato in modo statisticamente significativo il periodo di insorgenza della prima esacerbazione rispetto al formoterolo. La superiorità di beclometasone dipropionato/formoterolo nei confronti di formoterolo è stata confermata anche in termini di tasso di esacerbazione nei sottogruppi di pazienti trattati (circa il 50% in ogni braccio di trattamento) o meno con Tiotropio Bromuro come farmaco concomitante. L’altro studio pivotal, che era uno studio a tre bracci di trattamento, randomizzato, a gruppi paralleli condotto in 718 pazienti, ha confermato la superiorità di beclometasone dipropionato/formoterolo rispetto al trattamento con formoterolo in termini di variazione del FEV1 pre-dose alla fine del trattamento (48 settimane) e ha dimostrato la non-inferiorità di beclometasone dipropionato/formoterolo rispetto all’associazione a dose fissa budesonide/formoterolo per lo stesso parametro.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

L’esposizione sistemica ai principi attivi beclometasone dipropionato e formoterolo, nella associazione fissa beclometasone dipropionato/formoterolo, è stata confrontata con quella dei singoli componenti. In uno studio di farmacocinetica condotto su soggetti sani trattati con una singola dose di beclometasone dipropionato/formoterolo associazione fissa (4 inalazioni di 100/6 microgrammi) o una singola dose di beclometasone dipropionato CFC (4 inalazioni di 250 microgrammi) e formoterolo HFA (4 inalazioni di 6 microgrammi), l’AUC del principale metabolita attivo del beclometasone dipropionato (beclometasone-17-monopropionato) e la sua massima concentrazione plasmatica son

risultati inferiori del 35% e del 19%, rispettivamente, dopo la somministrazione dell’associazione fissa, rispetto alla formulazione di beclometasone dipropionato CFC non extra fine, a differenza del tasso di assorbimento che si presenta più rapido (0,5 contro 2 ore) con l’associazione fissa rispetto al beclometasone dipropionato in formulazione non extra fine CFC da solo. Per il formoterolo, la massima concentrazione plasmatica è risultata simile dopo la somministrazione dell’associazione fissa o dell’associazione estemporanea e l’assorbimento sistemico era leggermente superiore dopo la somministrazione di beclometasone dipropionato/formoterolo rispetto all’associazione estemporanea. Non c’è stata evidenza di una interazione farmacocinetica o farmacodinamica (sistemica) tra beclometasone dipropionato e formoterolo. In uno studio condotto su volontari sani l’uso del dispositivo distanziatore AeroChamber Plus ha incrementato la distribuzione polmonare del metabolita attivo del beclometasone dipropionato, il beclometasone 17 monopropionato e del formoterolo del 41% e 45% rispettivamente, in confronto all’uso dell’erogatore standard. L’esposizione sistemica totale era immutata per formoterolo, ridotta del 10% per il beclometasone 17-monopropionato ed aumentata per il beclometasone dipropionato immodificato. Uno studio di deposizione polmonare condotto in pazienti con BPCO stabile, volontari sani e pazienti asmatici, ha dimostrato che in media il 33% della dose nominale viene depositata nei polmoni dei pazienti con BPCO rispetto al 34% dei soggetti sani e al 31% dei pazienti asmatici. I livelli di esposizione plasmatica per il beclometasone 17-monopropionato e per il formoterolo sono risultati comparabili nei tre gruppi nel corso delle 24 ore successive all’inalazione. L’esposizione totale al beclometasone dipropionato era superiore nei pazienti con BPCO rispetto all’esposizione osservata nei pazienti asmatici e nei volontari sani. Popolazione pediatrica In uno studio di farmacocinetica a singola dose (4 erogazioni da 100/6 microgrammi), beclometasone dipropionato/formoterolo, se somministrato a pazienti adolescenti asmatici di età compresa tra i 12 e i 17 anni, non si è dimostrato bioequivalente rispetto alla combinazione estemporanea di beclometasone dipropionato e formoterolo extrafini. Questo risultato si è dimostrato indipendente dall’uso di un distanziatore (AeroChamber Plus®). Nel caso di non utilizzo di un distanziatore, i dati disponibili indicano un picco di concentrazione plasmatica del corticosteroide inalato da beclometasone dipropionato/formoterolo inferiore rispetto alla combinazione estemporanea (stima puntuale dei rapporti delle medie geometriche ponderate per Cmax del beclometasone 17-monopropionato [B17MP] = 84,38%, IC al 90% da 70,22 a 101,38). Quando beclometasone dipropionato/formoterolo è stato utilizzato con il distanziatore, il picco di concentrazione plasmatica di formoterolo era aumentato di circa il 68% rispetto alla combinazione estemporanea (stima puntuale dei rapporti delle medie geometriche ponderate per Cmax = 168,41, IC al 90%C da 138,2 a 205,2). Il significato clinico di queste differenze non è noto nel caso di uso cronico. L’esposizione sistemica totale al formoterolo (AUC0-t) è risultata equivalente a quella della combinazione estemporanea, indipendentemente dall’utilizzo del distanziatore. Per il beclometasone 17-monopropionato, l’equivalenza è stata dimostrata solo quando il distanziatore non era utilizzato, mentre l’IC al 90% dell’AUC0-t è risultato leggermente al di fuori dell’intervallo di confidenza quando era usato il distanziatore (stima puntuale dei rapporti delle medie geometriche ponderate 89,63%, IC da 79,93 a 100,50). Beclometasone dipropionato/formoterolo utilizzato senza il distanziatore negli adolescenti ha prodotto un’esposizione sistemica totale (AUC0-t) inferiore per il beclometasone 17-monopropionato o equivalente per il formoterolo rispetto a quanto osservato negli adulti. Inoltre, il picco d

concentrazione plasmatica (Cmax) per entrambe i principi attivi è risultato inferiore negli adolescenti rispetto a quello negli adulti. In uno studio farmacocinetico a singola dose, beclometasone dipropionato/formoterolo, nella formulazione pediatrica sperimentale da 50/6 microgrammi per erogazione, somministrato con AeroChamber Plus®, è risultato non bioequivalente alla combinazione estemporanea di beclometasone dipropionato e formoterolo quando somministrato a bambini asmatici tra i 5 e gli 11 anni di età. I risultati dello studio indicano una più bassa AUC0-t e un più basso picco di concentrazione plasmatica del componente corticosteroideo inalato da beclometasone dipropionato/formoterolo 50/6 rispetto all’associazione estemporanea (stima puntuale dei rapporti delle medie geometriche ponderate per l’AUC del beclometasone 17-monopropionato = 81%, IC al 90% da 69,7 a 94,8; Cmax = 82%, IC al 90%C da 70,1 a 94,7). L’esposizione sistemica totale al formoterolo (AUC0-t) è risultata equivalente a quella dell’associazione estemporanea, mentre la Cmax è risultata leggermente più bassa per beclometasone dipropionato/formoterolo 50/6 se confrontata con l’associazione estemporanea (stima puntuale dei rapporti delle medie geometriche ponderate = 92%, IC al 90% da 78 a 108). Beclometasone dipropionato Il beclometasone dipropionato è un profarmaco con una debole affinità di legame al recettore dei glucocorticoidi, che viene idrolizzato tramite le esterasi a metabolita attivo beclometasone-17monopropionato, che ha una più potente attività topica antiinfiammatoria rispetto al profarmaco beclometasone dipropionato. Assorbimento, distribuzione e biotrasformazione Il beclometasone dipropionato inalato è assorbito rapidamente attraverso i polmoni; prima dell’assorbimento viene estensivamente trasformato nel suo metabolita attivo, il beclometasone-17monopropionato, tramite le esterasi che si trovano nella maggior parte dei tessuti. La disponibilità sistemica del metabolita attivo ha origine dai polmoni (36%) e dall’assorbimento gastrointestinale della dose deglutita. La biodisponibilità del beclometasone dipropionato deglutito è trascurabile, tuttavia, la conversione pre-sistemica a beclometasone-17-monopropionato determina un assorbimento del 41% come metabolita attivo. L’esposizione sistemica aumenta in modo approssimativamente lineare con l’aumentare della dose inalata. La biodisponibilità assoluta a seguito di inalazione è circa il 2% e il 62% della dose nominale per il beclometasone dipropionato non modificato e per il beclometasone-17-monopropionato, rispettivamente. In seguito a somministrazione endovenosa, la distribuzione di beclometasone dipropionato e del suo metabolita attivo è caratterizzata da una alta clearance plasmatica (rispettivamente 150 e 120L/ora), con un piccolo volume di distribuzione allo steady state per il beclometasone dipropionato (20L) ed una più estesa distribuzione tissutale per il suo metabolita attivo (424L). Il legame alle proteine plasmatiche è moderatamente elevato. Eliminazione L’escrezione fecale è la principale via di eliminazione del beclometasone dipropionato, essenzialmente come metaboliti polari. L’escrezione renale del beclometasone dipropionato e dei suoi metaboliti è trascurabile. L’emivita terminale di eliminazione è di 0.5 h e di 2.7 h per il beclometasone dipropionato e per il beclometasone-17-monopropionato, rispettivamente. Popolazioni special

La farmacocinetica del beclometasone dipropionato in pazienti con compromissione renale ed epatica non è stata studiata, tuttavia dal momento che il beclometasone dipropionato è sottoposto ad un rapido metabolismo da parte delle esterasi presenti nel fluido intestinale, nel siero, nei polmoni e nel fegato, per dare origine ai prodotti più polari beclometasone-21-monopropionato, beclometasone-17monopropionato e beclometasone, non ci si attende che la farmacocinetica e il profilo di sicurezza del beclometasone dipropionato possano essere modificati dalla compromissione epatica. Poiché né il beclometasone dipropionato, né i suoi metaboliti sono stati rintracciati nelle urine, non si prevede un aumento di esposizione sistemica in pazienti con compromissione renale. Formoterolo Assorbimento e distribuzione Dopo l’inalazione, il formoterolo viene assorbito sia dai polmoni che dal tratto gastrointestinale. La frazione di una dose inalata che viene deglutita dopo la somministrazione con un inalatore predosato (MDI) può variare tra il 60% e il 90%. Almeno il 65% della dose deglutita è assorbita dal tratto gastrointestinale. Il picco di concentrazione plasmatica del principio attivo non modificato viene raggiunto tra 0.5 e 1 ora dopo la somministrazione orale. Il legame del formoterolo alle proteine plasmatiche è del 61-64% con un 34% di legame all’albumina. Non c’è saturazione di legame nei valori di concentrazione raggiunti alle dosi terapeutiche. L’emivita di eliminazione calcolata dopo la somministrazione orale è di 2-3 ore. L’assorbimento di formoterolo in seguito ad inalazione di dosi da 12 a 96 microgrammi di formoterolo fumarato è lineare. Biotrasformazione Il formoterolo è ampiamente metabolizzato, principalmente mediante coniugazione diretta del gruppo idrossilico fenolico. Il coniugato con l’acido glucoronico è inattivo. La seconda via principale coinvolge la O-demetilazione seguita dalla coniugazione del gruppo 2’- idrossilico fenolico. Gli isoenzimi del citocromo P450 CYP2D6, CYP2C19 e CYP2C9 sono coinvolti nella O-demetilazione del formoterolo. Il fegato è il principale sito di metabolizzazione. Il formoterolo non inibisce gli enzimi del CYP450 alle concentrazioni terapeuticamente rilevanti. Eliminazione L’escrezione cumulativa urinaria del formoterolo, in seguito ad una singola inalazione da un inalatore a polvere secca, aumenta in modo lineare nel range di dosi dai 12 ai 96 microgrammi. In media, l’8% e il 25% della dose viene escreto come formoterolo immodificato e formoterolo totale, rispettivamente. In base alle concentrazioni plasmatiche misurate dopo l’inalazione di una singola dose di 120 microgrammi in 12 volontari sani, l’emivita di eliminazione terminale media è risultata di 10 ore. Gli enantiomeri (R,R)- e (S,S)- rappresentano circa il 40% e il 60% del medicinale immodificato escreto attraverso l’urina, rispettivamente. Il rapporto relativo dei due enantiomeri rimane costante alle dosi studiate, e non c’è stata evidenza di accumulo relativo di un enantiomero rispetto all’altro dopo somministrazioni ripetute. Dopo somministrazione orale (da 40 a 80 microgrammi), in soggetti sani, è stata ritrovata nell’urina una quantità dal 6% al 10% della dose come medicinale immodificato; fino all’8% della dose è stato recuperato sotto forma di glucuronide. Il 67% della dose orale di formoterolo è escreto nell’urina (principalmente sotto forma di metaboliti) e il rimanente nelle feci. La clearance renale del formoterolo è pari a 150 ml/min. Popolazioni speciali Compromissione epatica/renale: la farmacocinetica del formoterolo non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica o renale, tuttavia, poiché il formoterolo è eliminato principalmente tramit

metabolismo epatico, ci si può attendere un’aumentata esposizione nei pazienti affetti da cirrosi epatica severa.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi effettuati sugli animali trattati con beclometasone dipropionato e formoterolo, in associazione o separatamente, è stata osservata una tossicità associata prevalentemente ad un’esagerata attività farmacologica. Tali effetti sono correlati all’attività immuno-soppressiva del beclometasone dipropionato e ai noti effetti cardiovascolari del formoterolo, evidenti principalmente nei cani. Non sono stati riscontrati né aumenti di tossicità né risultati inaspettati con la somministrazione dell’associazione. Gli studi sulla riproduzione sui ratti hanno dimostrato effetti dose-dipendenti. La combinazione è stata associata a una ridotta fertilità femminile e a tossicità embriofetale. Dosaggi elevati di corticosteroidi negli animali gravidi causano anomalie dello sviluppo fetale, inclusi palatoschisi e ritardo della crescita intra-uterina, ed è probabile che gli effetti osservati con l’associazione beclometasone dipropionato/formoterolo siano dovuti al beclometasone dipropionato. Questi effetti sono stati riscontrati solo ad una elevata esposizione sistemica al metabolita attivo beclometasone-17monopropionato (200 volte i livelli plasmatici attesi nei pazienti). Inoltre, negli studi sugli animali sono stati evidenziati un incremento della durata della gestazione e del parto, effetto attribuibile alla ben nota azione tocolitica dei beta2-simpaticomimetici. Questi effetti sono stati notati quando i livelli di formoterolo nel plasma materno erano al di sotto di quelli attesi in pazienti trattati con beclometasone dipropionato/formoterolo. Studi di genotossicità condotti con l’associazione beclometasone dipropionato/formoterolo non indicano un potenziale mutageno. Non sono stati effettuati studi sulla cancerogenicità dell’associazione proposta. Comunque, negli animali i dati noti per i singoli componenti non suggeriscono potenziali rischi di cancerogenicità nell’uomo. Dati preclinici sul propellente HFA-134a privo di CFC non rivelano particolari rischi per l’uomo sulla base di studi convenzionali sulla farmacologia di sicurezza, tossicità ripetuta, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità riproduttiva. 6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Norflurano (HFA-134a) Etanolo anidro Acido cloridrico concentrato

6.2 Incompatibilità

Non applicabile.

6.3 Periodo di validità

21 mesi.

6.4 Precauzioni speciali per la conservazione

Confezione singola da 120 dosi o 180 dosi: Prima della dispensazione al paziente: Conservare in frigorifero (2-8°C) per un massimo di 18 mesi. Dopo la dispensazione: Non conservare a temperatura superiore a 25°C (per un massimo di 3 mesi).

Confezione doppia e tripla da 120 dosi: Prima del primo utilizzo: Conservare in frigorifero (2-8°C). Dopo il primo utilizzo: non conservare a temperatura superiore a 25°C (per un massimo di 3 mesi). Attenzione: Il contenitore contiene un liquido pressurizzato. Non esporre a temperature superiori a 50°C. Non forare il contenitore.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

La soluzione per inalazione è contenuta in un contenitore pressurizzato in alluminio sigillato con una valvola dosatrice e inserito in un erogatore in plastica di polipropilene bianco che incorpora un contadosi (confezione da 120 dosi) o un indicatore di dose (confezione da 180 dosi) e un boccaglio ed è dotato di un cappuccio di protezione in plastica rosa. Ogni confezione contiene: 1 contenitore pressurizzato (che fornisce 120 erogazioni) o 2 contenitori pressurizzati (che forniscono 120 erogazioni) ciascuno o 3 contenitori pressurizzati (che forniscono 120 erogazioni) ciascuno o 1 contenitore pressurizzato (che fornisce 180 erogazioni) È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni speciali per lo smaltimento e altre manipolazioni

Confezione singola contenente un erogatore da 120 dosi o 180 dosi Per le farmacie: Inserire la data di dispensazione al paziente sull’etichetta adesiva sulla confezione e incollare l'etichetta sull'inalatore. Assicurarsi che ci sia un periodo di almeno 3 mesi tra la data di dispensazione e la data di scadenza stampata sulla confezione. Confezioni doppie o triple contenenti due o tre erogatori da 120 dosi Ogni volta che inizia a usare un inalatore, inserisca la data del primo utilizzo sull'etichetta adesiva sulla confezione e applichi l'etichetta sull'inalatore. Gli inalatori non devono essere utilizzati dopo 3 mesi dal primo utilizzo e non devono mai essere utilizzati dopo la data di scadenza che è riportata sulla scatola e sull'etichetta dopo "Scad.". Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. 7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio Genetic S.p.A., Via G. Della Monica 26, 84083 Castel San Giorgio (SA), Italia 8. Numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio AIC 051676017 “100 MICROGRAMMI/6 MICROGRAMMI PER EROGAZIONE, SOLUZIONE PRESSURIZZATA PER INALAZIONE” 1 CONTENITORE PRESSURIZZATO CHE FORNISCE 120 EROGAZIONI AIC 051676029 “100 MICROGRAMMI/6 MICROGRAMMI PER EROGAZIONE, SOLUZIONE PRESSURIZZATA PER INALAZIONE” 2 CONTENITORI PRESSURIZZATI CHE FORNISCONO 120 EROGAZIONI AIC 051676031 “100 MICROGRAMMI/6 MICROGRAMMI PER EROGAZIONE, SOLUZIONE PRESSURIZZATA PER INALAZIONE” 3 CONTENITORI PRESSURIZZATI CHE FORNISCONO 120 EROGAZION

AIC 051676043 “100 MICROGRAMMI/6 MICROGRAMMI PER EROGAZIONE, SOLUZIONE PRESSURIZZATA PER INALAZIONE” 1 CONTENITORE PRESSURIZZATO CHE FORNISCE 180 EROGAZIONI 9. Data della prima autorizzazione 10. Data di revisione del test

1. Denominazione del medicinale

DUOBEXON 200 microgrammi /6 microgrammi per erogazione, soluzione pressurizzata per inalazione.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni erogazione (dalla valvola dosatrice) contiene: 200 microgrammi di beclometasone dipropionato e 6 microgrammi di formoterolo fumarato diidrato. Questo equivale ad una dose inalata (dal boccaglio) di 177,7 microgrammi di beclometasone dipropionato e 5,1 microgrammi di formoterolo fumarato diidrato. Eccipiente con effetti noti: Questo medicinale contiene 9 mg di alcol (etanolo, anidro) per erogazione (dalla valvola dosatrice). Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione pressurizzata per inalazione Il contenitore contiene una soluzione da incolore a giallastra.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

DUOBEXON è indicato negli adulti. DUOBEXON è indicato nel trattamento regolare dell'asma quando l'uso di un prodotto di associazione (corticosteroide per via inalatoria e beta2-agonista a lunga durata d'azione) è appropriato: - in pazienti non adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e beta2-agonisti per via inalatoria a rapida azione usati “al bisogno” oppure - in pazienti già adeguatamente controllati sia con corticosteroidi per via inalatoria che con beta2-agonisti a lunga durata d'azione.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia DUOBEXON non è indicato per il trattamento iniziale dell’asma. Il dosaggio dei componenti di DUOBEXON varia da paziente a paziente e deve essere adattato in relazione alla gravità della malattia. Ciò deve essere preso in considerazione non solo quando si inizia il trattamento con l’associazione, ma anche quando il dosaggio viene modificato. Se un paziente dovesse aver bisogno di una combinazione di dosi diverse da quelle disponibili con l’associazione fissa, si devono prescrivere le dosi appropriate di beta2-agonisti e/o corticosteroidi in inalatori separati. Il beclometasone dipropionato presente in DUOBEXON è caratterizzato da una distribuzione di particelle extrafini che si traduce in un effetto più potente rispetto alle formulazioni di beclometasone dipropionato con una distribuzione di particelle non extrafini (100 microgrammi di beclometasone dipropionato extrafine in DUOBEXON equivalgono a 250 microgrammi di beclometason

dipropionato in una formulazione non extrafine). Pertanto, la dose giornaliera totale di beclometasone dipropionato somministrata in DUOBEXON dovrebbe essere inferiore alla dose giornaliera totale di beclometasone dipropionato somministrata in una formulazione di beclometasone dipropionato non extrafine. Si deve tenere conto di questo quando un paziente passa da una formulazione non extrafine a base di beclometasone dipropionato a DUOBEXON; la dose di beclometasone dipropionato deve essere inferiore e sarà necessario adattarla alle necessità individuali dei pazienti. Dosi raccomandate per gli adulti di età pari o superiore a 18 anni: Due inalazioni due volte al giorno. La dose giornaliera massima è di 4 inalazioni. DUOBEXON 200/6 deve essere utilizzato soltanto come terapia di mantenimento. DUOBEXON Si deve consigliare ai pazienti di avere sempre a disposizione il proprio broncodilatatore a breve durata d’azione per l’uso al bisogno. I pazienti devono essere rivalutati regolarmente dal medico, in modo che il dosaggio di DUOBEXON rimanga ottimale e che sia modificato solo su consiglio del medico. La dose deve essere aggiustata alla dose più bassa sufficiente a mantenere un efficace controllo dei sintomi. Una volta ottenuto il controllo nel lungo termine dei sintomi con il dosaggio più basso raccomandata, allora la fase successiva può includere la somministrazione del solo corticosteroide inalatorio. DUOBEXON 200/6 non deve essere utilizzato per la riduzione graduale della terapia regolare (step-down); a questo scopo è disponibile un dosaggio inferiore di beclometasone dipropionato nello stesso inalatore (DUOBEXON I pazienti devono essere avvisati di assumere DUOBEXON tutti i giorni, anche quando sono asintomatici. Popolazioni speciali: Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti anziani. Non ci sono dati disponibili sull'uso di DUOBEXON in pazienti con compromissione renale o epatica (vedere paragrafo 5.2). Dose raccomandata per bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni: DUOBEXON 200/6 non deve essere utilizzato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni. Modo di somministrazione Per uso inalatorio. Per assicurare una corretta somministrazione del medicinale, al paziente deve essere mostrato come utilizzare correttamente l’inalatore da un medico o da un altro operatore sanitario .L'uso corretto dell'inalatore dosatore pressurizzato è essenziale per il successo del trattamento. Si deve avvertire il paziente di leggere attentamente il foglio illustrativo e di seguire le istruzioni per l'uso ivi descritte. L’inalatore di DUOBEXON è dotato di un contadosi per le confezioni da 120 erogazioni e di un indicatore di dosi per le confezioni da 180 erogazioni, entrambi sulla parte posteriore dell’erogatore, che mostra quante dosi sono rimaste. Per la presentazione da 120 dosi, ogni volta che il paziente preme il contenitore, viene erogata una dose di medicinale e il contatore conta scala di un numero. Per la presentazione da 180 dosi, ogni volta che il paziente preme il contenitore, il contatore ruota di poc

e il numero di erogazioni rimanenti viene visualizzato ad intervalli di 20 (180, 160, 140, 120…). I pazienti devono essere avvertiti di non far cadere l'inalatore poiché ciò può causare l’attivazione della numerazione a scalare del contadosi. Verifica del funzionamento dell'inalatore Prima di usare l’inalatore per la prima volta oppure se l’inalatore non è stato usato per 14 giorni o più, il paziente deve spruzzare una erogazione nell’aria, per assicurarsi che l’inalatore funzioni correttamente. Dopo aver testato il funzionamento dell’inalatore per la prima volta, nella finestra del contadosi deve apparire il numero 120 o 180. Quando possibile, i pazienti devono stare in piedi o seduti in posizione eretta nel momento in cui effettuano l’inalazione. Uso dell'inalatore Se l'inalatore è stato esposto a freddo intenso, i pazienti devono riscaldarlo con le mani per alcuni minuti prima di utilizzarlo. Non devono mai riscaldarlo con mezzi artificiali. 1. I pazienti devono rimuovere il cappuccio di protezione dal boccaglio e controllare che il boccaglio sia pulito e privo di polvere, sporcizia o di qualsiasi altro corpo estraneo. 2. I pazienti devono espirare il più lentamente e profondamente possibile. 3. I pazienti devono tenere il contenitore verticalmente con il corpo dell’erogatore rivolto verso l'alto e collocare il boccaglio tra le labbra ben chiuse senza addentare il boccaglio. 4. Contemporaneamente, i pazienti devono inspirare lentamente e profondamente attraverso la bocca. Dopo aver iniziato ad inspirare, devono premere sulla parte superiore dell'inalatore per erogare una dose. 5. I pazienti devono trattenere il respiro il più a lungo possibile e, alla fine, devono allontanare l'inalatore dalla bocca ed espirare lentamente. I pazienti non devono espirare nell'inalatore. Per l’erogazione di un’ulteriore dose, i pazienti devono mantenere l’inalatore in posizione verticale per circa mezzo minuto e ripetere i passaggi da 2 a 5. IMPORTANTE: I pazienti non devono eseguire i passaggi da 2 a 5 troppo velocemente. Dopo l'uso, i pazienti devono chiudere l'inalatore con il cappuccio di protezione e controllare il contatore di dosi o l'indicatore di dosi. I pazienti devono essere avvertiti di procurarsi un nuovo inalatore quando il contadosi o l'indicatore mostra il numero 20. Essi devono interrompere l’uso dell’inalatore quando il contadosi mostra il numero 0, eventuali erogazioni rimaste nel dispositivo potrebbero non essere sufficienti a rilasciare una dose completa e devono iniziare ad utilizzare un nuovo inalatore. Se dopo l’inalazione si osserva una nebbia fuoriuscire dall’inalatore o dai lati della bocca, la procedura deve essere ripetuta dal passaggio 2. Per i pazienti con una presa debole, può essere più facile tenere l’inalatore con entrambe le mani. Quindi gli indici devono essere posizionati sulla parte superiore dell’inalatore ed entrambi i pollici sulla base dell’inalatore. Dopo ogni inalazione i pazienti devono risciacquare la bocca o fare gargarismi con acqua o lavarsi i denti (vedere paragrafo 4.4). La bomboletta contiene un liquido pressurizzato. I pazienti devono essere avvertiti di non esporre a temperature superiori a 50°C e di non perforare il contenitore. Pulizi

I pazienti devono essere avvisati di leggere attentamente il Foglio Illustrativo per le istruzioni sulla pulizia. Per la regolare pulizia dell’inalatore, i pazienti devono rimuovere il cappuccio dal boccaglio e asciugare l’interno e l’esterno del boccaglio con un panno asciutto. Non devono rimuovere la bomboletta dall’erogatore e non devono usare acqua o altri liquidi per pulire il boccaglio. Pazienti che hanno difficoltà nel sincronizzare l’attivazione dell’aerosol con l’atto inspiratorio possono usare il dispositivo distanziatore AeroChamber Plus®. Essi devono essere istruiti dal loro medico, dal farmacista o dall’infermiere sull’uso appropriato e sulla cura del proprio inalatore e distanziatore, e la loro modalità di utilizzo deve essere controllata al fine di assicurare una distribuzione ottimale del farmaco inalato nei polmoni. Questo risultato può essere ottenuto dai pazienti che usano AeroChamber Plus® con un respiro continuo, lento e profondo attraverso il distanziatore, senza alcun ritardo tra erogazione ed inalazione.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

DUOBEXON deve essere usato con cautela (che può includere il monitoraggio) in pazienti con aritmia cardiaca, specialmente nei casi di blocco atrioventricolare di terzo grado e tachiaritmia (battito cardiaco accelerato e/o irregolare), stenosi aortica subvalvolare idiopatica, miocardiopatia ipertrofica ostruttiva, gravi malattie cardiache, in particolare infarto miocardico acuto, ischemia cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, patologie vascolari occlusive, in particolare arteriosclerosi, ipertensione arteriosa e aneurisma. Si deve prestare molta attenzione anche quando si trattano pazienti con noto o sospetto prolungamento dell’intervallo QTc, sia congenito che indotto da farmaci (QTc > 0,44 secondi). Il formoterolo stesso può provocare un prolungamento dell’intervallo QTc. È inoltre richiesta cautela quando DUOBEXON è utilizzato da pazienti con tireotossicosi, diabete mellito, feocromocitoma ed ipokaliemia non trattata. La terapia con medicinali beta2-agonisti può provocare, potenzialmente, una ipokaliemia severa. Particolare cautela deve essere posta in pazienti affetti da asma severa poiché questo effetto può essere potenziato dalla ipossia. La ipokaliemia può anche essere potenziata da un trattamento concomitante con altri medicinali che possono indurre ipokaliemia, come i derivati xantinici, gli steroidi ed i diuretici (vedere paragrafo 4.5). Si raccomanda di usare cautela anche nell’asma instabile, quando possono essere usati alcuni broncodilatatori “al bisogno”. Si raccomanda, in questi casi, di monitorare i livelli sierici di potassio. L'inalazione di formoterolo può causare un aumento dei livelli di glucosio nel sangue. Di conseguenza, nei pazienti diabetici deve essere costantemente monitorata la glicemia. Se è pianificata una anestesia con anestetici alogenati, occorre assicurarsi che DUOBEXON non venga somministrato da almeno 12 ore prima dell’inizio dell’anestesia, dal momento che c’è il rischio di aritmie cardiache. Come con tutti i medicinali per uso inalatorio contenenti corticosteroidi, DUOBEXON deve essere somministrato con cautela nei pazienti con tubercolosi polmonare attiva o quiescente, infezioni fungine e virali delle vie respiratorie. Si raccomanda di non interrompere bruscamente il trattamento con DUOBEXON. Se il paziente ritiene che il trattamento non sia efficace, deve rivolgersi al medico. L’aumento dell’uso di broncodilatatori “al bisogno” è indice di un peggioramento delle condizioni di base e giustifica una rivalutazione della terapia. Il peggioramento improvviso e progressivo del controllo dell’asm

potenzialmente pericoloso per la vita ed il paziente deve essere urgentemente sottoposto a valutazione medica. Deve essere presa in considerazione la necessità di aumentare la terapia con corticosteroidi, per via inalatoria o per via orale, o iniziare una terapia con antibiotici se si sospetta una infezione. I pazienti non devono iniziare la terapia con DUOBEXON durante un’esacerbazione oppure se hanno un significativo peggioramento o un deterioramento acuto dell’asma. Durante la terapia con DUOBEXON possono manifestarsi eventi avversi gravi correlati all’asma ed esacerbazioni. Si deve chiedere ai pazienti di continuare il trattamento, ma di ricorrere al consiglio del medico se i sintomi dell’asma rimangono non controllati o se peggiorano dopo l’inizio della terapia con DUOBEXON. Come con altre terapie per inalazione si può manifestare broncospasmo paradosso, con un immediato aumento di respiro sibilante e respirazione rapida dopo la somministrazione. Questa condizione deve essere immediatamente trattata con un broncodilatatore inalatorio ad effetto rapido. DUOBEXON deve essere sospeso immediatamente ed il paziente valutato e sottoposto ad una terapia alternativa, se necessario. DUOBEXON non deve essere usato come terapia iniziale dell’asma. Si deve ricordare ai pazienti di assumere DUOBEXON giornalmente come prescritto, anche quando sono asintomatici. Quando i sintomi dell’asma sono sotto controllo, si può prendere in considerazione l’opportunità di ridurre gradualmente la dose di DUOBEXON. È importante controllare regolarmente i pazienti se il trattamento viene ridotto. Si deve usare la più bassa dose efficace di DUOBEXON (è disponibile un dosaggio inferiore, DUOBEXON 100/6, vedere anche vedere paragrafo 4.2). Si possono presentare effetti sistemici con i corticosteroidi inalatori, in particolare quando prescritti per periodi prolungati e ad alti dosaggi. Questi effetti è molto meno probabile che compaiano con i corticosteroidi inalatori che con quelli orali. I possibili effetti sistemici includono: la sindrome di Cushing, aspetto Cushingoide, soppressione surrenalica, riduzione della densità minerale ossea, ritardo della crescita nei bambini e negli adolescenti, cataratta e glaucoma e, più raramente una serie di effetti psicologici o comportamentali che includono iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione o aggressività (particolarmente nei bambini). E’ importante quindi che il paziente sia visitato regolarmente e che la dose di corticosteroide inalatorio sia la più bassa dose possibile con cui viene mantenuto il controllo efficace dell’asma. Dati di farmacocinetica a dose singola (vedere paragrafo 5.2) hanno dimostrato che l’uso di beclometasone dipropionato/formoterolo con il dispositivo distanziatore AeroChamber Plus®, se confrontato con l’utilizzo dell’erogatore standard, non aumenta l’esposizione totale sistemica al formoterolo e riduce l’esposizione sistemica al beclometasone-17-monopropionato; mentre c’è un aumento per il beclometasone dipropionato immodificato che raggiunge la circolazione sistemica attraverso il polmone; tuttavia, dal momento che l’esposizione totale sistemica di beclometasone dipropionato più il suo metabolita attivo non cambia, il rischio di effetti sistemici non aumenta quando si usa beclometasone dipropionato/formoterolo con il citato dispositivo distanziatore. Il trattamento prolungato dei pazienti con alte dosi di corticosteroidi inalatori può causare soppressione surrenalica e crisi surrenale acuta. I bambini di età inferiore ai 16 anni che assumono/inalano dosi di beclometasone dipropionato più alte di quelle raccomandate possono essere particolarmente a rischio. Le situazioni che possono potenzialmente scatenare una crisi surrenalica acuta includono traumi, operazioni chirurgiche, infezione o qualsiasi riduzione rapida del dosaggio. I sintomi che si presentano sono tipicamente vaghi e possono includere anoressia, dolore addominale, perdita di peso, stanchezza, cefalea, nausea, vomito, ipotensione, diminuzione del livello di conoscenza, ipoglicemia e convulsioni. Durante periodi di stress o in caso di chirurgia elettiva si deve prendere in considerazione la necessità di una copertura aggiuntiva con corticosteroidi sistemici.

Bisogna prestare attenzione nel trasferire i pazienti alla terapia con DUOBEXON, soprattutto se c’è ragione di credere che la funzionalità surrenalica sia compromessa da una precedente terapia con steroidi sistemici. I pazienti che sono stati trasferiti da una terapia con corticosteroidi orali ad una con corticosteroidi inalatori possono rimanere a rischio di compromissione della riserva surrenalica per un considerevole periodo di tempo. Possono essere a rischio anche pazienti che hanno avuto bisogno, in passato, di alti dosaggi di corticosteroidi in casi di emergenza o che sono stati trattati per un periodo prolungato con alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria. Tale possibilità di compromessa funzionalità residua deve essere sempre tenuta presente in situazioni di emergenza o elettive che producono stress, e si deve tenere in considerazione un appropriato trattamento con corticosteroidi. L’entità della compromissione surrenalica può richiedere il consiglio di uno specialista prima di adottare procedure elettive. DUOBEXON contiene 9 mg di alcol (etanolo) in ogni erogazione, che equivalgono a 0,20 mg/kg per dose di due erogazioni. La quantità in due erogazioni di questo medicinale è equivalente a meno di 1 ml di vino o birra. Questa piccola quantità di alcol in questo medicinale non produrrà effetti rilevanti. Ai pazienti deve essere consigliato di risciacquare la bocca o fare gargarismi con acqua o lavarsi i denti dopo aver inalato la dose prescritta per minimizzare il rischio di infezioni di candidiasi orofaringea. Disturbo visivo Con l’uso di corticosteroidi sistemici e topici può essere riferito disturbo visivo. Se un paziente si presenta con sintomi come visione offuscata o altri disturbi visivi, è necessario considerare il rinvio a un oculista per la valutazione delle possibili cause che possono includere cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale (CSCR), che sono state segnalate dopo l’uso di corticosteroidi sistemici e topici.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni farmacocinetiche Il beclometasone dipropionato si metabolizza molto rapidamente tramite le esterasi. Il beclometasone dipende in misura minore dal metabolismo di CYP3A rispetto ad altri corticosteroidi e, in generale interazioni sono improbabili; tuttavia, poiché non può essere esclusa la possibilità di effetti sistemici con l’utilizzo concomitante di forti inibitori del CYP3A (ad esempio ritonavir, cobicistat), si raccomanda di prestare attenzione e di monitorare adeguatamente l’uso di tali agenti. Interazioni farmacodinamiche I bloccanti beta-adrenergici possono indebolire o inibire l’effetto del formoterolo. Pertanto DUOBEXON non deve essere somministrato in concomitanza con bloccanti beta-adrenergici (inclusi i colliri), a meno che non vi siano ragioni impellenti. D’altra parte, l’uso concomitante di altri medicinali beta adrenergici, può dar luogo ad effetti potenzialmente additivi, pertanto è richiesta cautela nella prescrizione di teofillina o altri betaadrenergici contemporaneamente al formoterolo. Il trattamento concomitante con chinidina, disopiramide, procainamide, fenotiazine, antiistaminici, inibitori delle monoaminossidasi e antidepressivi triciclici può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e aumentare il rischio di aritmie ventricolari.

Inoltre, L-dopa, L-tiroxina, ossitocina ed alcool possono alterare la tolleranza cardiaca nei confronti dei beta2 simpaticomimetici. Il trattamento concomitante con inibitori delle monoaminossidasi, inclusi medicinali con proprietà simili come furazolidone e procarbazina, può causare reazioni ipertensive. Vi è un elevato rischio di aritmie in pazienti sottoposti simultaneamente ad anestesia con idrocarburi alogenati. Il trattamento concomitante con derivati xantinici, steroidi o diuretici può potenziare un possibile effetto di ipokaliemia dei beta2-agonisti (vedere paragrafo 4.4). L’ ipokaliemia può incrementare la predisposizione alle aritmie nei pazienti trattati con glucosidi digitalici. DUOBEXON contiene una piccola quantità di etanolo. Vi è una teorica possibilità di interazione in pazienti particolarmente sensibili che assumono disulfiram o metronidazolo.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Non vi è esperienza o evidenza di sicurezza del propellente HFA-134a in gravidanza o nell’allattamento nella specie umana. Tuttavia, studi sugli effetti di HFA-134a sulla funzione riproduttiva e sullo sviluppo embriofetale negli animali non hanno evidenziato eventi avversi clinicamente rilevanti. Gravidanza Non vi sono dati clinici rilevanti sull’uso di DUOBEXON in donne in gravidanza. Studi nell’animale con l’associazione di beclometasone dipropionato e formoterolo hanno evidenziato segni di tossicità sulla sfera riproduttiva dopo elevata esposizione sistemica (vedere paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza). A causa dell’effetto tocolitico dei beta2-simpaticomimetici occorre esercitare particolare cautela nel periodo precedente il parto. L’uso di formoterolo non è raccomandato durante la gravidanza ed in particolare alla fine della gravidanza o durante il travaglio a meno che non vi sia altra (e più sicura) alternativa disponibile. DUOBEXON deve essere usato durante la gravidanza solamente se i benefici attesi superano i potenziali rischi. Allattamento Non ci sono dati clinici rilevanti sull'uso di DUOBEXON nell'allattamento nell'uomo. Nonostante non ci siano dati in esperimenti su animali, è ragionevole ritenere che il beclometasone dipropionato sia secreto nel latte materno, come altri corticosteroidi. Non è noto se il formoterolo passi nel latte materno, ma è stato ritrovato nel latte di animali. La somministrazione di DUOBEXON alle donne che allattano al seno deve essere presa in considerazione solo se i benefici attesi superino i potenziali rischi. Occorre decidere se interrompere l'allattamento al seno o interrompere/astenersi dalla terapia con DUOBEXON tenendo conto del beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia per la donna. Fertilità Non ci sono dati sull'uomo. Negli studi sugli animali nei ratti, la presenza di beclometasone dipropionato ad alte dosi nell'associazione è stata associata a una ridotta fertilità femminile e all'embriotossicità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

DUOBEXON non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Poiché DUOBEXON contiene beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato diidrato, le reazioni avverse attese per tipo e gravità sono quelle associate a ciascuno dei due componenti. Non vi è incidenza di eventi avversi aggiuntivi in seguito alla somministrazione concomitante dei due principi attivi. Gli effetti indesiderati che sono stati associati al beclometasone dipropionato ed al formoterolo somministrati sia come associazione fissa (DUOBEXON) che come singoli componenti sono riportati di seguito, elencati per classificazione per organi e sistemi. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), raro (≥1/10.000 < Le reazioni avverse comuni e non comuni risultano dai dati degli studi clinici condotti in pazienti asmatici e con BPCO. Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Infezioni e infestazioni Faringite, candidiasi orale, polmonite* Comune Influenza, infezione fungina orale, candidiasi orofaringea, candidiasi esofagea, candidiasi vulvovaginale, gastroenterite, sinusite, rinite, polmonite* Non comune Patologie del sistema emolinfopoietico Granulocitopenia Non comune Trombocitopenia Molto raro Disturbi del sistema immunitario Dermatite allergica Non comune Reazioni di ipersensibilità quali eritema, edema delle labbra, del viso, degli occhi e della faringe Molto raro Patologie endocrine Soppressione surrenalica Molto raro Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipokaliemia, iperglicemia Non comune Disturbi psichiatrici Irrequietezza Non comune Iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione, aggressività, disturbi di comportamento (prevalentemente nei bambini) Non noto Patologie del sistema nervoso Cefalea Comune Tremore, vertigini Non comune Patologie dell’occhio Glaucoma, cataratta Molto raro Visione offuscata (vedere anche paragrafo 4.4) Non noto Patologie dell'orecchio e del labirinto Otosalpingite Non comune Patologie cardiache Palpitazioni, intervallo QT corretto dell’elettrocardiogramma prolungato, modificazione dell’elettrocardiogramma, tachicardia, tachiaritmia, fibrillazione atriale* Non comune Extrasistoli ventricolari, angina pectoris Raro Patologie vascolari Iperemia, vampate di calore Non comun

Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Disfonia Comune Tosse, tosse produttiva, irritazione della gola, crisi asmatica, eritema della faringe Non comune Broncospasmo paradosso Raro Dispnea, esacerbazione dell'asma Molto raro Patologie gastrointestinali Diarrea, bocca secca, dispepsia, disfagia, sensazione di bruciore alle labbra, nausea, disgeusia Non comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito, eruzione cutanea, iperidrosi, orticaria Non comune Angioedema Raro Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Spasmi muscolari, mialgia Non comune Ritardo di crescita in bambini e adolescenti Molto raro Patologie renali e urinarie Nefrite Raro Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Edema periferico Molto raro Esami diagnostici Proteina C-reattiva aumentata, conta delle piastrine aumentata, acidi grassi liberi aumentati, insulina ematica aumentata, corpi chetonici ematici aumentati, riduzione del cortisolo ematico*, pressione arteriosa aumentata Non comune Pressione arteriosa ridotta Raro Densità ossea ridotta Molto raro * E’ stato riportato un caso non serio di polmonite in un paziente trattato con beclometasone dipropionato/formoterolo 100/6 in uno studio clinico pivotal condotto in pazienti con BPCO. Altre reazioni avverse osservate con beclometasone dipropionato/formoterolo 100/6 in studi clinici relativi alla BPCO sono state: riduzione del cortisolo ematico e fibrillazione atriale. Come per altre terapie inalatorie, si può manifestare broncospasmo paradosso (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”). Tra le reazioni avverse osservate, quelle tipicamente associate al formoterolo sono: ipokaliemia, cefalea, tremore, palpitazioni, tosse, spasmi muscolari e prolungamento dell’intervallo QTc. Le reazioni avverse tipicamente associate al beclometasone dipropionato sono: infezioni orali fungine, candidiasi orale, disfonia, irritazione della gola. La disfonia e la candidiasi possono essere alleviate con gargarismi o sciacquando la bocca con acqua o lavandosi i denti dopo aver usato il medicinale. La candidiasi sintomatica può essere trattata con una terapia antimicotica topica mentre si continua il trattamento con DUOBEXON. Gli effetti sistemici dei corticosteroidi inalatori (ad esempio il beclometasone dipropionato) possono verificarsi in particolar modo quando si somministrano alte dosi per periodi di tempo prolungati, e possono comprendere: soppressione surrenalica, diminuzione della densità minerale ossea, ritardo della crescita in bambini e adolescenti, cataratta e glaucoma (vedere paragrafo 4.4). Si possono verificare anche reazioni di ipersensibilità che includono rash, orticaria, prurito, eritema ed edema ad occhi, viso, labbra e gola. Segnalazione di sospette reazioni avvers

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Nei pazienti asmatici sono state studiate dosi per inalazione di beclometasone dipropionato/formoterolo 100/6 fino a dodici erogazioni cumulative (per un totale di 1200 microgrammi di beclometasone dipropionato e di 72 microgrammi di formoterolo). I trattamenti cumulativi non hanno provocato anomalie sui segni vitali, né reazioni avverse particolarmente serie o gravi. Dosi eccessive di formoterolo possono determinare effetti che sono tipici degli agonisti beta2 adrenergici: nausea, vomito, cefalea, tremore, sonnolenza, palpitazioni, tachicardia, aritmia ventricolare, prolungamento dell’intervallo QTc, acidosi metabolica, ipokaliemia, iperglicemia. In caso di sovradosaggio di formoterolo, è indicato un trattamento di sostegno e sintomatico. Nei casi più gravi è necessario il ricovero ospedaliero. Si può prendere in considerazione l’uso di beta bloccanti cardioselettivi, ma solo con estrema cautela perché possono provocare broncospasmo. Il potassio sierico deve essere monitorato. Inalazioni acute di beclometasone dipropionato a dosaggi maggiori di quelli raccomandati possono comportare una soppressione temporanea della funzione surrenale. In questo caso non sono necessarie azioni di emergenza, in quanto la funzione surrenale viene ripristinata in pochi giorni, come è stato verificato dalle rilevazioni di cortisolo plasmatico. In questi pazienti il trattamento deve essere continuato con dosi sufficienti per il controllo dell’asma. Sovradosaggio cronico di beclometasone dipropionato inalatorio: rischio di soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.4). Può essere necessario un monitoraggio della riserva surrenalica. Il trattamento deve essere continuato con un dosaggio sufficiente per controllare l’asma. 5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Adrenergici e altri medicinali per le malattie ostruttive delle vie respiratorie. Codice ATC: R03 AK08. Meccanismi d'azione ed effetti farmacodinamici DUOBEXON contiene beclometasone dipropionato e formoterolo. Questi due principi attivi hanno meccanismi di azione diversi. Come per altre associazioni di corticosteroidi inalatori e beta2-agonisti, si osservano effetti additivi relativamente alla riduzione delle esacerbazioni asmatiche. Beclometasone dipropionato Il beclometasone dipropionato somministrato per via inalatoria, alle dosi raccomandate, è dotato di attività antiinfiammatoria tipica dei glucocorticoidi a livello del polmone, con conseguente riduzione dei sintomi e delle esacerbazioni dell’asma, con meno effetti avversi rispetto alla somministrazione sistemica dei corticosteroidi. Formoterolo Il formoterolo è un agonista selettivo beta2-adrenergico che produce il rilassamento della muscolatura liscia bronchiale in pazienti con ostruzioni reversibili delle vie respiratorie. L’effetto broncodilatator

insorge rapidamente, entro 1-3 minuti dopo l’inalazione, ed ha una durata di 12 ore dopo una singola dose. Efficacia e sicurezza clinica per beclometasone dipropionato/formoterolo Negli studi clinici condotti in pazienti adulti, l’aggiunta di formoterolo al beclometasone dipropionato ha migliorato i sintomi dell’asma e la funzionalità polmonare ed ha ridotto le esacerbazioni. In uno studio di 24 settimane sulla funzionalità polmonare, l'effetto di un medicinale contenente beclometasone e formoterolo 100/6 è risultato almeno uguale a quello dell’associazione estemporanea di beclometasone dipropionato e formoterolo ed è risultato superiore a quello del solo beclometasone dipropionato. L’efficacia di beclometasone dipropionato/formoterolo 200/6 HFA, 2 inalazioni due volte al giorno, è stata valutata in uno studio clinico pivotal della durata di 12 settimane che ha comparato l’effetto sulla funzionalità polmonare rispetto alla monoterapia con beclometasone dipropionato, in pazienti asmatici non adeguatamente controllati con il trattamento precedente (dose elevata di ICS o dose media delle associazioni ICS+LABA). Lo studio ha dimostrato la superiorità di beclometasone dipropionato/formoterolo 200/6 HFA rispetto a BDP HFA in termini di variazione rispetto al basale del picco di flusso espiratorio (PEF) medio pre-dose del mattino (differenza media corretta 18,53 L). In uno studio clinico pivotal della durata di 24 settimane il profilo di sicurezza di beclometasone dipropionato/formoterolo 200/6 HFA, 2 inalazioni due volte al giorno, è risultato comparabile a quello di un’associazione a dose fissa approvata (fluticasone/salmeterolo 500/50, 1 inalazione due volte al giorno). Nessun effetto clinicamente rilevante è stato osservato con beclometasone dipropionato/formoterolo 200/6 HFA sull’asse ipotalamo-ipofisi-surrene dopo 6 mesi di trattamento. Lo studio ha mostrato che sia beclometasone dipropionato/formoterolo 200/6 microgrammi sia l’associazione a dose fissa approvata non sono risultati superiori alla monoterapia con beclometasone dipropionato non extrafine (2.000 microgrammi/die) in termini di variazioni di FEV1 mattutino predose e percentuale di giorni senza sintomi asmatici.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

L’esposizione sistemica ai principi attivi beclometasone dipropionato e formoterolo, nella associazione fissa beclometasone dipropionato/formoterolo è stata confrontata con quella dei singoli componenti. In uno studio di farmacocinetica condotto su soggetti sani trattati con una singola dose di beclometasone dipropionato/formoterolo associazione fissa (4 inalazioni di 100/6 microgrammi) o una singola dose di beclometasone dipropionato CFC (4 inalazioni di 250 microgrammi) e formoterolo HFA (4 inalazioni di 6 microgrammi), l’AUC del principale metabolita attivo del beclometasone dipropionato (beclometasone-17-monopropionato) e la sua massima concentrazione plasmatica sono risultati inferiori del 35% e del 19%, rispettivamente, dopo la somministrazione dell’associazione fissa, rispetto alla formulazione di beclometasone dipropionato CFC non extra fine, a differenza del tasso di assorbimento che si presenta più rapido (0,5 contro 2 ore) con l’associazione fissa rispetto al beclometasone dipropionato in formulazione non extra fine CFC da solo. Per il formoterolo, la massima concentrazione plasmatica è risultata simile dopo la somministrazione dell’associazione fissa o dell’associazione estemporanea e l’assorbimento sistemico era leggermente superiore dopo la somministrazione di beclometasone dipropionato/formoterolo rispetto all’associazione estemporanea. Non c’è stata evidenza di una interazione farmacocinetica o farmacodinamica (sistemica) tra beclometasone dipropionato e formoterolo. Uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani con blocco con carbone attivo ha dimostrato che la biodisponibilità polmonare di beclometasone-17-monopropionato nella formulazion

beclometasone dipropionato/formoterolo 200/6 è proporzionale alla dose rispetto alla formulazione con dosaggio inferiore 100/6 solo per quanto riguarda l’AUC {rapporto medio tra la biodisponibilità sistemica nella formulazione 200/6 e nel dosaggio 100/6 pari a 91,63 (Intervallo di Confidenza 90%: 83,79; 100,20)}. Per il formoterolo fumarato il rapporto medio tra la biodisponibilità sistemica nella formulazione 200/6 e nel dosaggio 100/6 è stato pari a 86,15 (Intervallo di Confidenza 90%: 75,94; 97,74). In un altro studio di farmacocinetica condotto su volontari sani senza blocco con carbone attivo, l’esposizione sistemica del beclometasone-17-monopropionato nella formulazione beclometasone dipropionato/formoterolo 200/6 è risultata proporzionale alla dose rispetto a quella del dosaggio 100/6 {rapporto medio tra la biodisponibilità sistemica nella formulazione 200/6 e nel dosaggio 100/6 pari a 89,2 (Intervallo di Confidenza 90%: 79,8; 99,7)}. L’esposizione sistemica totale del formoterolo fumarato è apparsa immodificata {rapporto medio tra la biodisponibilità sistemica nella formulazione L’uso di beclometasone dipropionato/formoterolo 200/6 con il dispositivo distanziatore AeroChamber Plus ha incrementato in volontari sani la distribuzione polmonare del metabolita attivo del beclometasone dipropionato, del beclometasone 17-monopropionato e del formoterolo rispettivamente del 25% e 32%, mentre l’esposizione sistemica totale è apparsa leggermente ridotta per il beclometasone 17-monopropionato (del 17%) e per il formoterolo (del 17%), ed aumentata invece per il beclometasone dipropionato immodificato (del 54%). Beclometasone dipropionato Il beclometasone dipropionato è un profarmaco con una debole affinità di legame al recettore dei glucocorticoidi, che viene idrolizzato tramite le esterasi a metabolita attivo beclometasone-17monopropionato, che ha una più potente attività topica antiinfiammatoria rispetto al profarmaco beclometasone dipropionato. Assorbimento, distribuzione e biotrasformazione Il beclometasone dipropionato inalato è assorbito rapidamente attraverso i polmoni; prima dell’assorbimento viene estensivamente trasformato nel suo metabolita attivo, il beclometasone-17monopropionato, tramite le esterasi che si trovano nella maggior parte dei tessuti. La disponibilità sistemica del metabolita attivo ha origine dai polmoni (36%) e dall’assorbimento gastrointestinale della dose deglutita. La biodisponibilità del beclometasone dipropionato deglutito è trascurabile, tuttavia, la conversione pre-sistemica a beclometasone-17-monopropionato determina un assorbimento del 41% come metabolita attivo. L’esposizione sistemica aumenta in modo approssimativamente lineare con l’aumentare della dose inalata. La biodisponibilità assoluta a seguito di inalazione è circa il 2% e il 62% della dose nominale per il beclometasone dipropionato non modificato e per il beclometasone-17-monopropionato, rispettivamente. In seguito a somministrazione endovenosa, la distribuzione di beclometasone dipropionato e del suo metabolita attivo è caratterizzata da una alta clearance plasmatica (rispettivamente 150 e 120L/ora), con un piccolo volume di distribuzione allo steady state per il beclometasone dipropionato (20L) ed una più estesa distribuzione tissutale per il suo metabolita attivo (424L). Il legame alle proteine plasmatiche è moderatamente elevato. Eliminazione L’escrezione fecale è la principale via di eliminazione del beclometasone dipropionato, essenzialmente come metaboliti polari. L’escrezione renale del beclometasone dipropionato e dei suoi metabolit

trascurabile. L’emivita terminale di eliminazione è di 0.5 h e di 2.7 h per il beclometasone dipropionato e per il beclometasone-17-monopropionato, rispettivamente. Popolazioni speciali La farmacocinetica del beclometasone dipropionato in pazienti con compromissione renale ed epatica non è stata studiata, tuttavia dal momento che il beclometasone dipropionato è sottoposto ad un rapido metabolismo da parte delle esterasi presenti nel fluido intestinale, nel siero, nei polmoni e nel fegato, per dare origine ai prodotti più polari beclometasone-21-monopropionato, beclometasone-17monopropionato e beclometasone, non ci si attende che la farmacocinetica e il profilo di sicurezza del beclometasone dipropionato possano essere modificati dalla compromissione epatica. Poiché né il beclometasone dipropionato, né i suoi metaboliti sono stati rintracciati nelle urine, non si prevede un aumento di esposizione sistemica in pazienti con compromissione renale. Formoterolo Assorbimento e distribuzione Dopo l’inalazione, il formoterolo viene assorbito sia dai polmoni che dal tratto gastrointestinale. La frazione di una dose inalata che viene deglutita dopo la somministrazione con un inalatore pre-dosato (MDI) può variare tra il 60% e il 90%. Almeno il 65% della dose deglutita è assorbita dal tratto gastrointestinale. Il picco di concentrazione plasmatica del principio attivo non modificato viene raggiunto tra 0.5 e 1 ora dopo la somministrazione orale. Il legame del formoterolo alle proteine plasmatiche è del 61-64% con un 34% di legame all’albumina. Non c’è saturazione di legame nei valori di concentrazione raggiunti alle dosi terapeutiche. L’emivita di eliminazione calcolata dopo la somministrazione orale è di 2-3 ore. L’assorbimento di formoterolo in seguito ad inalazione di dosi da 12 a 96 microgrammi di formoterolo fumarato è lineare. Biotrasformazione Il formoterolo è ampiamente metabolizzato, principalmente mediante coniugazione diretta del gruppo idrossilico fenolico. Il coniugato con l’acido glucoronico è inattivo. La seconda via principale coinvolge la O-demetilazione seguita dalla coniugazione del gruppo 2’- idrossilico fenolico. Gli isoenzimi del citocromo P450 CYP2D6, CYP2C19 e CYP2C9 sono coinvolti nella O-demetilazione del formoterolo. Il fegato è il principale sito di metabolizzazione. Il formoterolo non inibisce gli enzimi del CYP450 alle concentrazioni terapeuticamente rilevanti.. Eliminazione L’escrezione cumulativa urinaria del formoterolo, in seguito ad una singola inalazione da un inalatore a polvere secca, aumenta in modo lineare nel range di dosi dai 12 ai 96 microgrammi. In media, l’8% e il 25% della dose viene escreta come formoterolo immodificato e formoterolo totale, rispettivamente. In base alle concentrazioni plasmatiche misurate dopo l’inalazione di una singola dose di 120 microgrammi in 12 volontari sani, l’emivita di eliminazione terminale media è risultata di 10 ore. Gli enantiomeri (R,R)- e (S,S)- rappresentano circa il 40% e il 60% del medicinale immodificato escreto attraverso l’urina, rispettivamente. Il rapporto relativo dei due enantiomeri rimane costante alle dosi studiate, e non c’è stata evidenza di accumulo relativo di un enantiomero rispetto all’altro dopo somministrazioni ripetute. Dopo somministrazione orale (da 40 a 80 microgrammi), in soggetti sani, è stata ritrovata nell’urina una quantità dal 6% al 10% della dose come medicinale immodificato; fino all’8% della dose è stato recuperato sotto forma di glucuronide. Il 67% della dose orale di formoterolo è escreto nell’urina (principalmente sotto forma di metaboliti) e il rimanente nelle feci. La clearance renale del formoterolo è pari a 150 ml/min.

Popolazioni speciali Compromissione epatica/renale: la farmacocinetica del formoterolo non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica o renale, tuttavia, poiché il formoterolo è eliminato principalmente tramite metabolismo epatico, ci si può attendere un’aumentata esposizione nei pazienti affetti da cirrosi epatica severa.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi effettuati sugli animali trattati con beclometasone dipropionato e formoterolo, in associazione o separatamente, è stata osservata una tossicità associata prevalentemente ad un’esagerata attività farmacologica. Tali effetti sono correlati all’attività immuno-soppressiva del beclometasone dipropionato e ai noti effetti cardiovascolari del formoterolo, evidenti principalmente nei cani. Non sono stati riscontrati né aumenti di tossicità né risultati inaspettati con la somministrazione dell’associazione. Gli studi sulla riproduzione sui ratti hanno dimostrato effetti dose-dipendenti. La combinazione è stata associata ad una ridotta fertilità femminile e a tossicità embriofetale. Dosaggi elevati di corticosteroidi negli animali gravidi causano anomalie dello sviluppo fetale, inclusi palatoschisi e ritardo della crescita intra-uterina, ed è probabile che gli effetti osservati con l’associazione beclometasone dipropionato/formoterolo siano dovuti al beclometasone dipropionato. Questi effetti sono stati riscontrati solo ad una elevata esposizione sistemica al metabolita attivo beclometasone-17monopropionato (200 volte i livelli plasmatici attesi nei pazienti). Inoltre, negli studi sugli animali sono stati evidenziati un incremento della durata della gestazione e del parto, effetto attribuibile alla ben nota azione tocolitica dei beta2-simpaticomimetici. Questi effetti sono stati notati quando i livelli di formoterolo nel plasma materno erano al di sotto di quelli attesi in pazienti trattati con beclometasone dipropionato/formoterolo. Studi di genotossicità condotti con l’associazione beclometasone dipropionato/formoterolo non indicano un potenziale mutageno. Non sono stati effettuati studi sulla cancerogenicità dell’associazione proposta. Comunque, negli animali i dati noti per i singoli componenti non suggeriscono potenziali rischi di cancerogenicità nell’uomo. Dati preclinici sul propellente HFA-134a privo di CFC non rivelano particolari rischi per l’uomo sulla base di studi convenzionali sulla farmacologia di sicurezza, tossicità ripetuta, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità riproduttiva. 6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Norflurano (HFA-134a) Etanolo anidro Acido cloridrico concentrato

6.2 Incompatibilità

Non applicabile.

6.3 Periodo di validità

21 mesi.

6.4 Precauzioni speciali per la conservazione

Confezione singola da 120 dosi o 180 dosi: Prima della dispensazione al paziente:

Conservare in frigorifero (2-8°C) per un massimo di 18 mesi. Dopo la dispensazione: Non conservare a temperatura superiore a 25°C (per un massimo di 3 mesi). Confezione doppia e tripla da 120 dosi: Prima del primo utilizzo: Conservare in frigorifero (2-8°C). Dopo il primo utilizzo: non conservare a temperatura superiore a 25°C (per un massimo di 3 mesi). Attenzione: Il contenitore contiene un liquido pressurizzato. Non esporre a temperature superiori a 50°C. Non forare il contenitore.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

La soluzione per inalazione è contenuta in un contenitore pressurizzato in alluminio sigillato con una valvola dosatrice e inserito in un erogatore in plastica di polipropilene bianco che incorpora un contadosi (confezione da 120 dosi) o un indicatore di dosi (confezione da 180 dosi) e un boccaglio ed è dotato di un cappuccio di protezione in plastica verde. Ogni confezione contiene: 1 contenitore pressurizzato (che fornisce 120 erogazioni) o 2 contenitori pressurizzati (che forniscono 120 erogazioni) ciascuno o 3 contenitori pressurizzati (che forniscono 120 erogazioni) ciascuno o 1 contenitore pressurizzato (che fornisce 180 erogazioni) È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni speciali per lo smaltimento e altre manipolazioni

Confezione singola contenente un erogatore da 120 dosi o 180 dosi Per le farmacie: Inserire la data di dispensazione al paziente sull'etichetta adesiva sulla confezione e incollare l'etichetta sull'inalatore. Assicurarsi che ci sia un periodo di almeno 3 mesi tra la data di dispensazione e la data di scadenza stampata sulla confezione. Confezioni doppie o triple contenenti due o tre erogatori da 120 dosi Ogni volta che inizia a usare un inalatore, inserisca la data del primo utilizzo sull'etichetta adesiva sulla confezione e applichi l'etichetta sull'inalatore. Gli inalatori non devono essere utilizzati dopo 3 mesi dal primo utilizzo e non devono mai essere utilizzati dopo la data di scadenza che è riportata sulla scatola e sull'etichetta dopo "Scad.". Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. 7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio Genetic S.p.A., Via G. Della Monica 26, 84083 Castel San Giorgio (SA), Italia 8. Numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio AIC 051676056 “200 MICROGRAMMI/6 MICROGRAMMI PER EROGAZIONE, SOLUZIONE PRESSURIZZATA PER INALAZIONE” 1 CONTENITORE PRESSURIZZATO CHE FORNISCE 120 EROGAZIONI AIC 051676068 “200 MICROGRAMMI/6 MICROGRAMMI PER EROGAZIONE, SOLUZIONE PRESSURIZZATA PER INALAZIONE” 2 CONTENITORI PRESSURIZZATI CHE FORNISCONO 120 EROGAZION

AIC 051676070 “200 MICROGRAMMI/6 MICROGRAMMI PER EROGAZIONE, SOLUZIONE PRESSURIZZATA PER INALAZIONE” 3 CONTENITORI PRESSURIZZATI CHE FORNISCONO 120 EROGAZIONI AIC 051676082 “200 MICROGRAMMI/6 MICROGRAMMI PER EROGAZIONE, SOLUZIONE PRESSURIZZATA PER INALAZIONE” 1 CONTENITORE PRESSURIZZATO CHE FORNISCE 180 EROGAZIONI 9. Data della prima autorizzazione 10. Data di revisione del test