ECBIRIO

1. Denominazionedel medicinale

Bimatoprost e Timololo SIFI 0,3 mg/ml + 5 mg/ml, collirio, soluzione

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Un ml di soluzione contiene 0,3 mg di bimatoprost e 5 mg di timololo (come 6,83 mg di timololo maleato). Ogni flacone contiene 3 ml di soluzione. Eccipiente con effetti noti: fosfati. Ogni ml di soluzione contiene circa 1,4 mg di fosfati. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Collirio, soluzione Soluzione limpida, incolore pH: da 6,8 a 7,6 osmolalità: da 270 a 320 mOsmol/kg

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Riduzione della pressione intraoculare (PIO) in pazienti adulti con glaucoma ad angolo aperto o con ipertensione oculare, che non rispondono adeguatamente ai beta-bloccanti o agli analoghi delle prostaglandine per uso topico.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Posologia raccomandata negli adulti (inclusi gli anziani) La dose raccomandata è una goccia di Bimatoprost e Timololo SIFI nell’occhio o negli occhi interessati una volta al giorno, somministrata alla mattina o alla sera. Il collirio deve essere somministrato ogni giorno alla stessa ora. I dati di letteratura esistenti per bimatoprost/timololo (formulazione multidose) suggeriscono che la somministrazione serale possa avere una maggiore efficacia rispetto a quella mattutina, nella riduzione della PIO. Tuttavia, nella scelta della somministrazione mattutina o serale si deve tenere in considerazione la probabilità di compliance delpaziente (vedere paragrafo 5.1). Se si dimentica una dose, il trattamento deve continuare con la dose successiva, come previsto. La dose non deve superare una goccia al giorno nell’occhio o negli occhi interessati.

Compromissione renale ed epatica Bimatoprost e Timololo SIFI non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica o renale. Pertanto,si deve usare cautela nel trattamento di tali pazienti. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Bimatoprost e Timololo SIFI nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Solo per uso oftalmico. Praticando l’occlusione nasolacrimale o chiudendo le palpebre per 2 minuti, l’assorbimento sistemico è ridotto. Ciò può determinare una riduzione degli effetti sistemici indesiderati e un aumento dell’attività locale. Se si utilizza più di un medicinale oftalmico per uso topico, ciascuno di essi deve essere somministrato a distanza di almeno 5 minuti. Le pomate oftalmiche devono essere somministrate per ultime.

4.3 Controindicazioni

 Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.  Malattia reattiva delle vie aeree,comprese asma bronchiale o anamnesi positiva per asma bronchiale, broncopneumopatia cronica ostruttiva grave.  Bradicardia sinusale, sindrome del seno malato, blocco seno-atriale, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado, non controllati con pacemaker. Insufficienza cardiaca conclamata, shock cardiogeno.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Come per altri medicinali oftalmici per uso topico, i principi attivi (bimatoprost/timololo) contenuti in Bimatoprost e Timololo SIFI possono essere assorbiti a livello sistemico. Non è stato osservato un incremento dell’assorbimento sistemico dei singoli principi attivi con bimatoprost/timololo (formulazione multidose). A causa della componente beta-adrenergica,il timololo, possono verificarsi gli stessi tipi di reazioni avverse cardiovascolari, polmonari e di altra natura osservate con i beta-bloccanti sistemici. L’incidenza di reazioni avverse di tipo sistemico a seguito di somministrazione oculare topica è più bassa rispetto a quella con somministrazione sistemica. Per ridurre l’assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2. Patologie cardiache I pazienti con patologie cardiovascolari (ad es. coronaropatia, angina di Prinzmetal e insufficienza cardiaca) e sottoposti a terapia ipotensiva con beta-bloccanti devono essere valutati criticamente e deve essere presa in considerazione la terapia con altri principi attivi. I pazienti con patologie cardiovascolari devono essere monitorati per eventuali segni di peggioramento di tali patologie e di reazioni avverse. A causa dell’effetto negativo sul tempo di conduzione, i beta-bloccanti devono essere somministrati solo con cautela nei pazienti con blocco cardiaco di primo grado. Patologie vascolari I pazienti con gravi disturbi/patologie della circolazione periferica (ad es. forme gravi di malattia di Raynaud o sindrome di Raynaud) devono essere trattaticon cautela. Patologie respiratorie Reazioni respiratorie, incluso il decesso dovuto a broncospasmo in pazienti asmatici, sono state segnalate in seguito alla somministrazione di alcuni beta-bloccanti oftalmici.

Bimatoprost e Timololo SIFI deve essere usato con cautela nei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) lieve/moderata e solo se il potenziale beneficio supera il potenziale rischio. Patologie endocrine I medicinali bloccanti beta-adrenergici devono essere somministrati con cautela nei pazienti soggetti a ipoglicemia spontanea o nei pazienti con diabete instabile, poiché i beta-bloccanti possono mascherare i segni e i sintomi dell’ipoglicemia acuta. I beta-bloccanti possono mascherare anche isegni di ipertiroidismo. Patologie corneali I beta-bloccanti oftalmici possono indurre secchezza oculare. I pazienti con patologie corneali devono essere trattaticon cautela. Altri agenti beta-bloccanti L’effetto sulla pressione intraoculare o gli effetti noti del beta-blocco sistemico possono essere potenziati quando il timololo viene somministrato a pazienti già in trattamento con un beta-bloccante sistemico. La risposta di questi pazienti deve essere attentamente monitorata. L’uso di due agenti bloccanti beta-adrenergici topici non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Reazioni anafilattiche Durante il trattamento con beta-bloccanti, i pazienti con anamnesi di atopia o di gravi reazioni anafilattiche a svariati allergeni possono essere più reattivi al challenge ripetuto con tali allergeni e non rispondere alla dose abituale di adrenalina utilizzata per il trattamento delle reazioni anafilattiche. Distacco della coroide Il distacco della coroide è stato riportato con la somministrazione di terapia inibente la produzione di umore acqueo (ad es. timololo, acetazolamide) dopo procedure filtranti. Anestesia chirurgica Le preparazioni oftalmiche a base di beta-bloccanti possono bloccare gli effettisistemici dei beta-agonisti, ad es. dell’adrenalina. L’anestesista deve essere informato se il paziente sta assumendo timololo. Alterazioni epatiche Nei pazienti con anamnesi di epatopatia lieve o di livelli anomali di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e/o bilirubina al basale, il bimatoprost in collirio non ha causato reazioni avverse sulla funzionalità epatica nell’arco di 24 mesi. Non sono note reazioni avverse causate daltimololo per via oftalmica sulla funzionalità epatica. Alterazioni oculari Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono essere informati della possibilità che si verifichi allungamento delle ciglia e iperpigmentazione della cute perioculare, poiché tali effetti sono stati osservati durante il trattamento con bimatoprost/timololo. Un aumento della pigmentazione bruna dell’iride è stato inoltre osservato durante il trattamento con bimatoprost/timololo (formulazione multidose). L’aumento della pigmentazione dell’iride è probabilmente permanente e può provocare differenze di aspetto tra gli occhi, qualora venga trattato un solo occhio. Dopo l’interruzione di bimatoprost/timololo la pigmentazione dell’iride può essere permanente. Dopo 12 mesi di trattamento con bimatoprost/timololo (formulazione multidose), l’incidenza di pigmentazione dell’iride è stata dello 0,2%. Dopo 12 mesi di trattamento con collirio a base di solo bimatoprost, l’incidenza è stata dell’1,5% e non è aumentata dopo 3 anni di trattamento. Il cambiamento di pigmentazione è dovuto all’aumento del contenuto di melanina nei melanociti, piuttosto che all’aumento del numero di melanociti. Gli effettia lungo termine dell’aumento della pigmentazione dell’iride non sono noti. Le variazioni di colore dell’iride osservate con la somministrazione oculare di bimatoprost possono non essere rilevabili per diversi mesi o anni. I nevi e le macchie dell’iride non sembrano essere influenzati dal trattamento. In alcuni pazienti è stata riportata la reversibilità della pigmentazione dei tessuti periorbitali.

Edema maculare, incluso edema maculare cistoide, è stato segnalato con bimatoprost/timololo (formulazione multidose). Pertanto, Bimatoprost e Timololo SIFI deve essere usato con cautela nei pazienti afachici, nei pazienti pseudofachici con lacerazione della capsula posteriore del cristallino o nei pazienti con fattori di rischio noti per l’edema maculare (ad es. intervento chirurgico intraoculare, occlusioni della vena retinica, malattia infiammatoria oculare e retinopatia diabetica). Bimatoprost e Timololo SIFI deve essere usato con cautela nei pazienti con infiammazione intraoculare attiva (ad es. uveite), poiché l’infiammazione può essere esacerbata. Cute Esiste la possibilità che si verifichi crescita di peli nelle aree in cui Bimatoprost e Timololo SIFI viene ripetutamente a contatto con la superficie cutanea. È perciò importante applicare Bimatoprost e Timololo SIFI secondo le istruzioni ed evitare che coli sulla guancia o su altre zone cutanee. Altre patologie Bimatoprost/timololo non è stato studiato in pazienti con patologie infiammatorie oculari, glaucoma neovascolare, infiammatorio, ad angolo chiuso, congenito o ad angolo stretto. Negli studi condotti con bimatoprost 0,3 mg/ml in pazienti affetti da glaucoma o ipertensione oculare, è stato dimostrato che una più frequente esposizione dell’occhio a più di 1 dose giornaliera di bimatoprost può abbassare l’effetto di riduzione della PIO. I pazienti che utilizzano Bimatoprost e Timololo SIFI con altri analoghi delle prostaglandine devono essere monitorati per eventuali variazioni della pressione intraoculare. I pazienti con anamnesi di ipersensibilità da contatto per l’argento non devono usare questo medicinale perché le gocce erogate possono contenere tracce diargento.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione specifici con l’associazione fissa di bimatoprost/timololo. Esiste la possibilità di effetti additivi, con conseguenti ipotensione e/o bradicardia marcata, quando la soluzione di beta-bloccanti oftalmici è somministrata in concomitanza con medicinali orali bloccanti dei canali del calcio, guanetidina, agenti bloccanti beta-adrenergici, parasimpaticomimetici, antiaritmici (incluso amiodarone) e glicosidi digitalici. Un potenziamento del beta-blocco sistemico (ad es. riduzione della frequenza cardiaca,depressione) è stato riportato durante il trattamento associato con inibitori del CYP2D6 (ad es. chinidina, fluoxetina, paroxetina) e timololo. Occasionalmente è stata riportata midriasi derivante dall’uso concomitante di beta-bloccanti oftalmici e adrenalina (epinefrina).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non vi sono dati adeguati relativi all’uso dell’associazione fissa di bimatoprost/timololo in donne in gravidanza. Bimatoprost e Timololo SIFI non deve essere usato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità. Per ridurre l’assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2. Bimatoprost Non sono disponibili dati clinici adeguati relativi a gravidanze esposte al farmaco. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva a dosi elevate tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3).

Timololo Gli studi epidemiologici non hanno rivelato effetti di malformazione, ma hanno evidenziato un rischio di rallentamento della crescita intrauterina quando i beta-bloccanti sono somministrati per via orale. Inoltre, segni e sintomi di beta-blocco (ad es. bradicardia, ipotensione, sofferenza respiratoria e ipoglicemia) sono stati osservati nel neonato quando i beta-bloccanti sono stati somministrati fino al parto. Se si somministra bimatoprost/timololo fino al parto, il neonato deve essere attentamente monitorato durante i primi giorni di vita. Gli studi sugli animali con timololo hanno mostrato una tossicità riproduttiva a dosi significativamente superiori a quelle utilizzate nella pratica clinica (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Timololo I beta-bloccanti sono escretinel latte materno. Tuttavia, alle dosi terapeutiche di timololo nei colliri è improbabile che nel latte materno siano presenti quantità sufficienti a produrre nel neonato i sintomi clinici del beta-blocco. Per ridurre l’assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2. Bimatoprost Non è noto se il bimatoprost sia escreto nel latte materno umano; tuttavia, viene escreto nel latte delle femmine di ratto. Bimatoprost e Timololo SIFI non deve essere usato dalle donne che allattano con latte materno. Fertilità Non ci sono dati relativi agli effetti di Bimatoprost e Timololo SIFI sulla fertilità umana.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Bimatoprost e Timololo SIFI altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Come per qualsiasi trattamento oftalmico topico, se si manifesta una visione offuscata transitoria al momento dell’instillazione, il paziente deve attendere che la visione ritorni normale prima di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Bimatoprost/timololo Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse segnalate negli studi clinici condotti con bimatoprost/timololo monodose si sono limitate a quelle riportate in precedenza per bimatoprost/timololo (formulazione multidose) o per i singoli principi attivi bimatoprost o timololo. Nessuna nuova reazione avversa specifica per bimatoprost/timololo monodose è stata osservata durante gli studi clinici. La maggior parte delle reazioni avverse segnalate con bimatoprost/timololo monodose sono state di tipo oculare, di lieve gravità e nessuna è stata grave. Sulla base di uno studio di 12 settimane con bimatoprost/timololo monodose somministrato una volta al giorno, la reazione avversa riportata più comunemente con bimatoprost/timololo monodose è stata l’iperemia congiuntivale (prevalentemente da in traccia a lieve e ritenuta di natura non infiammatoria) in circa il 21% dei pazienti e ha portato all’interruzione del trattamento nell’1,4% dei pazienti. Tabella delle reazioni avverse La Tabella 1 riporta le reazioni avverse segnalate durante gli studi clinici sia di bimatoprost/timololo in formulazione monodose sia di bimatoprost/timololo in formulazione multidose (all’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente digravità) o nel periodo post-marketing.

La frequenza delle possibili reazioni avverse sotto elencate è definita utilizzando la seguente convenzione: Molto comune ≥1/10 Comune ≥1/100, <1/10 Non comune ≥1/1.000, <1/100 Rara ≥1/10.000, 1/1.000 Molto rara <1/10.000 Non nota La frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili. Tabella 1 Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa Disturbi del sistema immunitario Non nota reazioni di ipersensibilità, inclusi segni o sintomi di dermatite allergica, angioedema, allergia oculare Disturbi psichiatrici Non nota insonnia2 , incubo2 Patologie del sistema nervoso Comune cefalea,capogiri2 Non nota disgeusia2 Patologie dell’occhio Molto comune iperemia congiuntivale Comune cheratite puntata, erosione della cornea2 ,sensazione di bruciore2 , irritazione della congiuntiva1 , prurito oculare, sensazione irritante nell’occhio2 , sensazione di corpo estraneo,occhio secco, eritema della palpebra, dolore oculare, fotofobia, secrezione oculare2 , disturbo visivo2 , prurito della palpebra, peggioramento dell’acuità visiva2 , blefarite2 , edema delle palpebre, irritazione oculare, lacrimazione aumentata, allungamento delle ciglia Non comune irite2 , edema congiuntivale2 , dolore della palpebra2 , sensibilità oculare anormale 1 , astenopia, trichiasi2 , iperpigmentazione dell’iride2 , approfondimento del solco palpebrale, retrazione della palpebra2 , cambiamento del colore delle ciglia (scurimento)1 Non nota edema maculare cistoide2 , tumefazione degli occhi, visione offuscata2 Patologie cardiache Non nota bradicardia Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune rinite2 Non comune dispne

Non nota broncospasmo (prevalentemente in pazienti con malattia broncospastica preesistente)2 ,asma Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune pigmentazione palpebrale2 , irsutismo2 , iperpigmentazione cutanea (perioculare) Non nota alopecia2 Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non nota affaticamento 1 reazioni avverse osservate solo con bimatoprost/timololo in formulazione priva di conservanti 2 reazioni avverse osservate solo con bimatoprost/timololo in formulazione con conservanti (benzalconio cloruro) Come per altri farmaci oftalmici per uso topico, bimatoprost/timololo viene assorbito nella circolazione sistemica. L’assorbimento del timololo può causare effettiindesiderati simili a quelli osservati con i beta-bloccanti sistemici. L’incidenza di reazioni avverse sistemiche in seguito a somministrazione oculare topica è più bassa rispetto alla somministrazione sistemica. Per ridurre l’assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2. Ulteriori reazioni avverse osservate con uno dei due principi attivi (bimatoprost o timololo) e che possono potenzialmente verificarsi anche con bimatoprost/timololo sono elencate di seguito nella Tabella 2: Tabella 2: Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Disturbi del sistema immunitario reazioni allergiche sistemiche, compresa anafilassi1 Disturbi del metabolismo e della nutrizione ipoglicemia1 Disturbi psichiatrici depressione1 , perdita di memoria1 , allucinazione* Patologie del sistema nervoso sincope1 , accidente cerebrovascolare1 ,aumento dei segni e dei sintomi di miastenia grave1 , parestesia1 ,ischemia cerebrale1 ,capogiri2 Patologie dell’occhio ridotta sensibilità corneale 1 , diplopia1 , ptosi1 , distacco della coroide in seguito a chirurgia filtrante (vedere paragrafo 4.4)1 , cheratite1 , blefarospasmo2 , emorragia retinica2 , uveite2 , secrezione oculare2 , fastidio oculare2 Patologie cardiache blocco atrioventricolare1 , arresto cardiaco1 , aritmia1 , insufficienza cardiaca1 ,insufficienza cardiaca congestizia1 , dolore toracico1 , palpitazioni1 , edema1 Patologie vascolari ipotensione1 , ipertensione2 , fenomeno di Raynaud1 , mani e piedi freddi1 Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche esacerbazione dell’asma2 , esacerbazione della BPCO2 ,tosse1 Patologie gastrointestinali nausea1,2 ,diarrea1 , dispepsia1 , bocca secca1 , dolore addominale1 , vomito1 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo eruzione cutanea psoriasiforme1 o esacerbazione della psoriasi1 , eruzione cutanea1 , colorazione anormale della pelle (perioculare)2 Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo mialgia1

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella disfunzione sessuale1 ,riduzione della libido1 Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione astenia1,2 Esami diagnostici esami di funzionalità epatica anormali2 1 reazioni avverse osservate con timololo in monoterapia 2 reazioni avverse osservate con bimatoprost in monoterapia * reazioni avverse osservate con timololo Reazioni avverse segnalate con i colliri contenenti fosfato Molto raramente sono stati riportati casi di calcificazione della cornea associati all'uso di colliri contenenti fosfati in pazienti con cornea significativamente danneggiata. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, al sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

È improbabile che si verifichi un sovradosaggio topico con bimatoprost/timololo o che questo sia associato a tossicità. Bimatoprost In caso di ingestione accidentale di bimatoprost/timololo monodose, possono essere utili le informazioni seguenti: in studi orali della durata di due settimane effettuati su ratti e topi, dosi di bimatoprost fino a 100 mg/kg/die non hanno prodotto alcuna tossicità; questo corrisponde a una dose equivalente per l’uomo rispettivamente di 8,1 e 16,2 mg/kg. Tali dosi sono almeno 7,5 volte superiori alla quantità di bimatoprost in una dose accidentale pari all’intero contenuto di una confezione di bimatoprost/timololo monodose (90 contenitori monodose da 0,4 ml; 36 ml) somministrata a un bambino di 10 kg [(36 ml*0,3 mg/ml di bimatoprost) /10 kg; 1,08 mg/kg]. Timololo I sintomi del sovradosaggio di timololo per via sistemica comprendono: bradicardia, ipotensione, broncospasmo, cefalea,capogiri, respiro affannoso e arresto cardiaco. Uno studio su pazienti con insufficienza renale ha dimostrato che il timololo non viene dializzato prontamente. In caso di sovradosaggio, il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:farmacioftalmologici, agenti beta-bloccanti, codice ATC: S01ED51 Meccanismo d’azione Bimatoprost e Timololo SIFI è costituito da due principi attivi: bimatoprost e timololo. Questi due componenti riducono la pressione intraoculare (PIO) elevata attraverso meccanismid’azione complementari e l’effetto combinato determina un’ulteriore riduzione della PIO rispetto a entrambi i composti somministrati singolarmente. Bimatoprost/timololo ha una rapida insorgenza d’azione. Il bimatoprost è un potente principio attivo ipotensivo oftalmico. È una prostamide sintetica, strutturalmente correlata alla prostaglandina F2α (PGF2α),che non agisce attraverso alcun recettor

9 prostaglandinico noto. Il bimatoprost imita selettivamente gli effettidelle sostanze biosintetiche di recente scoperta,chiamate prostamidi. Il recettore prostamidico non è stato tuttavia ancora identificato strutturalmente. Il meccanismo d’azione con cui il bimatoprost riduce la pressione intraoculare nell’uomo è l’aumento del deflusso dell’umore acqueo attraverso il trabecolato e il miglioramento del deflusso uveosclerale. Il timololo è un bloccante non selettivo dei recettori adrenergici beta1 e beta2 privo di una significativa attività simpaticomimetica intrinseca, di attività deprimente diretta del miocardio, o di attività anestetica locale (stabilizzante di membrana). Il timololo abbassa la PIO riducendo la formazione di umore acqueo. L’esatto meccanismo d’azione non è chiaramente definito, ma si ritiene probabile un’inibizione dell’aumentata sintesi di AMP ciclico causata dalla stimolazione beta-adrenergica endogena. Effetti clinici Uno studio clinico di 12 settimane (in doppio cieco, randomizzato, a gruppi paralleli) ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di bimatoprost/timololo monodose con bimatoprost/timololo (formulazione multidose) in pazienti affettida glaucoma o ipertensione oculare. Bimatoprost/timololo monodose ha ottenuto un’efficacia non inferiore a bimatoprost/timololo (formulazione multidose) nella riduzione della PIO: il limite superiore dell’IC al 95% della differenza fra i trattamenti rientrava nel margine predefinito di 1,5 mm Hg in ciascun punto temporale valutato (ore 0, 2 e 8) alla settimana 12 (per l’analisi primaria), e anche alle settimane 2 e 6, per la variazione media della PIO dell’occhio peggiore rispetto al basale (la PIO dell’occhio peggiore si riferisce all’occhio con la PIO diurna media più elevata al basale). In effetti, il limite superiore dell’IC al 95% non superava 0,14 mm Hg alla settimana 12. Entrambi i gruppi di trattamento hanno evidenziato riduzioni medie statisticamente e clinicamente significative della PIO dell’occhio peggiore rispetto al basale, in tutti i punti temporali di follow-up, durante l’intero studio (p < 0,001). Le variazioni medie della PIO dell’occhio peggiore al basale erano comprese tra -9,16 e -7,98 mm Hg per il gruppo bimatoprost/timololo (monodose) e tra -9,03 e -7,72 mm Hg per il gruppo bimatoprost/timololo (formulazione multidose) durante lo studio di 12 settimane. Bimatoprost/timololo monodose ha conseguito inoltre un’efficacia di riduzione della PIO equivalente al bimatoprost/timololo (formulazione multidose) nella PIO dell’occhio medio e dell’occhio peggiore a ogni punto temporale di follow-up alle settimane 2, 6 e 12. Sulla base degli studi condotti con bimatoprost/timololo (formulazione multidose), l’effetto di riduzione della PIO prodotto da bimatoprost/timololo non è inferiore a quello ottenuto con la terapia aggiuntiva di bimatoprost (una volta al giorno) e timololo (due volte al giorno). I dati di letteratura esistenti per bimatoprost/timololo (formulazione multidose) suggeriscono che la somministrazione serale può essere più efficace,rispetto alla somministrazione mattutina, nella riduzione della PIO. Tuttavia, nella scelta della somministrazione mattutina o serale si deve tenere in considerazione la probabilità di compliance delpaziente. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di bimatoprost/timololo nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Medicinale bimatoprost/timololo Le concentrazioni plasmatiche di bimatoprost e timololo sono state determinate in uno studio crossover che ha confrontato i trattamenti in monoterapia con il trattamento con bimatoprost/timololo (formulazione multidose) in soggetti sani. L’assorbimento sistemico dei singoli componenti è risultato minimo e non influenzato dalla somministrazione concomitante in una singola formulazione.

In due studi della durata di 12 mesi con bimatoprost/timololo (formulazione multidose), nei quali è stato valutato l’assorbimento sistemico, non si è osservato un accumulo di nessuno dei singoli componenti. Bimatoprost In vitro il bimatoprost consegue una buona penetrazione nella cornea e nella sclera umane. Dopo somministrazione oculare, l’esposizione sistemica al bimatoprost è molto bassa,senza accumulo nel tempo. Dopo somministrazione oculare una volta al giorno di una goccia di bimatoprost allo 0,03% in entrambi gli occhi per due settimane, le concentrazioni ematiche raggiungevano il picco entro 10 minuti dopo la somministrazione e scendevano al di sotto del limite di rilevazione inferiore (0,025 ng/ml) entro 1,5 ore dopo la somministrazione. I valori medi di Cmax e AUC0-24hrs sono risultati simili ai giorni 7 e 14, pari a circa 0,08 ng/ml e 0,09 ng•h/ml rispettivamente, indicando che la concentrazione di farmaco costante veniva raggiunta durante la prima settimana di somministrazione oculare. Il bimatoprost viene distribuito moderatamente nei tessuti corporei e il volume sistemico di distribuzione nell’uomo allo steady-state era 0,67 L/kg. Nel sangue umano, il bimatoprost si trova principalmente nel plasma. Il legame alle proteine plasmatiche del bimatoprost è circa dell’88%. Dopo la somministrazione oculare, il bimatoprost è il principale componente circolante nel sangue, una volta raggiunta la circolazione sistemica. Il bimatoprost subisce poi ossidazione, N-deetilazione e glucuronidazione, con formazione di svariati metaboliti. Il bimatoprost viene eliminato principalmente tramite escrezione renale. Fino al 67% di una dose endovenosa somministrata a volontari sani è stata escreta nelle urine e il 25% della dose tramite le feci. L’emivita di eliminazione, determinata dopo somministrazione endovenosa, è stata di circa 45 minuti; la clearance ematica totale è stata di 1,5 L/h/kg. Caratteristiche negli anziani Dopo la somministrazione due volte al giorno di bimatoprost 0,3 mg/ml, il valore medio dell’AUC0-24hr pari a 0,0634 ng•h/ml di bimatoprost negli anziani (soggetti di età pari o superiore a 65 anni) è risultato significativamente più elevato rispetto al valore di 0,0218 ng•h/ml osservato in soggetti giovani sani. Questo risultato non è tuttavia rilevante dal punto di vista clinico, in quanto l’esposizione sistemica sia nei soggetti anziani sia nei soggetti giovani è rimasta molto bassa dopo somministrazione oculare. Non si è osservato un accumulo di bimatoprost nel sangue nel corso del tempo e il profilo di sicurezza è risultato simile nei pazienti anziani e in quelli giovani. Timololo Dopo somministrazione oculare di un collirio in soluzione allo 0,5% in soggetti da sottoporre a intervento chirurgico di cataratta,il picco di concentrazione del timololo nell’umore acqueo è stato pari a 898 ng/ml dopo un’ora dalla somministrazione. Parte della dose è assorbita a livello sistemico, dove viene ampiamente metabolizzata nel fegato. L’emivita plasmatica del timololo è di circa 4-6 ore. Il timololo viene parzialmente metabolizzato a livello epatico ed escreto,come timololo e suoi metaboliti, dal rene. Il timololo non si lega in modo rilevante al plasma.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Il medicinale bimatoprost/timololo Studi di tossicità oculare a somministrazioni ripetute con bimatoprost/timololo (formulazione multidose) non hanno rivelato rischi particolari per l’uomo. Il profilo di sicurezza oculare e sistemico dei singoli componenti è ben definito. Bimatoprost I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, genotossicità e potenziale cancerogeno. Studi condotti in roditori hanno causato abort

11 specie-specifico a livelli di esposizione sistemica da 33 a 97 volte rispetto a quelli raggiunti nell’uomo dopo somministrazione oculare. Nelle scimmie la somministrazione oculare giornaliera di bimatoprost a concentrazioni ≥ 0,03% per un anno ha causato un aumento della pigmentazione iridea ed effetti perioculari reversibili dose-correlati, caratterizzati da un prominente solco superiore e/o inferiore e dall’allargamento della fessura palpebrale. L’aumento della pigmentazione iridea sembra essere causato da un aumento della stimolazione della produzione di melanina nei melanociti e non da un aumento del numero di melanociti. Non sono state osservate alterazioni funzionali o microscopiche correlate agli effetti perioculari, e il meccanismo d’azione che determina le alterazioni perioculari è sconosciuto. Timololo I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology,tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità della riproduzione.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Fosfato disodico dodecaidrato Acido citrico monoidrato Sodio cloruro Sodio idrossido o acido cloridrico, diluito (per l’aggiustamento del pH) Acqua depurata

6.2 Incompatibilità

Non applicabile.

6.3 Periodo di validità

Prima dell’apertura: 2 anni Dopo l’apertura del flacone: conservare per 90 giorni a temperatura inferiore a 25°C. La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 90 giorni a 25 ± 2ºC. Dal punto di vista microbiologico, una volta aperto, il medicinale può essere conservato per un periodo massimo di 90 giorni a temperatura inferiore a 25°C. Tempi e condizioni di conservazione in uso diversi da quelli specificati sono di responsabilità dell’utilizzatore.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone in LDPE bianco (5 ml) contenente 3 ml di soluzione con un contagocce in HDPE multidose e tappo a vite anti-manomissione in HDPE. Il contagocce ha un sistema a valvola in silicone che impedisce il reflusso del liquido contaminato nel flacone e consente un afflusso di aria filtrata. Dimensioni della confezione:

Confezioni da 1 o 3 flaconi, ciascuno contenente 3 ml di soluzione. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

SIFI S.p.A. Via Ercole Patti36 95025 Aci Sant'Antonio (CT) Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della primaautorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. Data di revisione del testo